Proteína plasmática A associada à gravidez como marcador de restrição de crescimento fetal: o que se sabe até agora?

Pregnancy-associated plasma protein A as a fetal growth restriction marker: what do we know so far?

Mariana Ornelas*, Carla Ramalho**

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

*Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

**Assistente Hospitalar Graduada de Ginecologia e Obstetrícia do Centro Hospitalar de São João, EPE; Professora auxiliar da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto; Instituto de Investigação e Inovação, Porto

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ABSTRACT

Keywords: PAPP-A; Fetal growth restriction; Small for gestational age; Growth potential; Birthweight.

Introdução

A restrição de crescimento fetal (RCF) é uma patologia na qual o feto não atinge o seu potencial de crescimento geneticamente determinado para a idade gestacional¹. Afeta 5-10% das gravidezes e constitui a segunda principal causa de mortalidade perinatal, sendo responsável por 30% dos casos de morte fetal². Constitui também uma importante causa de morbilidade perinatal, doenças crónicas do adulto e outras patologias a longo prazo, condicionando elevados custos económicos e sociais^1,3.

A identificação no primeiro trimestre de gestações com risco aumentado de complicações como a RCF é vantajosa por proporcionar vigilância adequada e oportuna⁴.

Neste sentido, a comunidade científica tem postulado que, para além do conhecido papel no rastreio de aneuploidias, níveis baixos da proteína plasmática A associada à gravidez (PAPP-A) na circulação materna poderão estar associados a insuficiência placentária e constituir um marcador precoce de RCF⁵. A PAPP-A regula o eixo insulin-like growth factor (IGF), e quando em concentrações diminuídas, interfere com a placentação e com o crescimento fetal mediado pelo sistema IGF⁶.

O objetivo desta revisão é avaliar o conhecimento atual sobre a associação entre os baixos níveis de PAPP-A e restrição de crescimento fetal.

Métodos

Foi realizada uma pesquisa bibliográfica na base de dados da Medline (PubMed) entre abril de 2017 e outubro de 2017, em inglês ou português, com a expressão “Pregnancy-Associated Plasma Protein-A”[Mesh] AND “Fetal Growth Retardation”[Mesh]. Após leitura e análise do título e resumo dos artigos, procedeu-se à seleção de trabalhos originais pertinentes ao objetivo da presente revisão. Seguidamente, efetuou-se a leitura integral dos artigos selecionados, excluindo-se nesta fase os estudos que não analisavam a associação entre a PAPP-A e a RCF. Os artigos das referências bibliográficas que avaliavam a associação em estudo foram analisados e incluídos nesta revisão.

A restrição de crescimento fetal é entendida como uma limitação patológica do crescimento fetal para uma dada idade gestacional, em que o feto não atinge o seu potencial de crescimento. É uma importante causa de morbilidade e mortalidade perinatal, de sequelas a longo-prazo (alterações cognitivas e neurológicas) e ainda doenças crónicas do adulto (diabetes mellitus tipo 2 e doenças cardiovasculares)⁷.

É classicamente definida como uma estimativa de peso fetal inferior ao percentil 10 para determinada idade gestacional, sendo também utilizados na literatura os percentis 5 e 3². Contudo esta definição revela-se problemática porque, para além de englobar o crescimento patológico, abrange também o crescimento fisiologicamente pequeno, no qual se incluem fetos saudáveis com menor risco de desfechos adversos. Por contraste, existem fetos patologicamente pequenos independentemente do percentil em que se encontram (que poderá ser superior ao percentil 10)¹.

A etiologia da RCF é multifatorial e pode compreender fatores maternos, fetais, genéticos e placentários⁸. Ressalve-se que uma proporção importante dos casos é causada pela insuficiência placentária, caracterizada por incompatibilidade entre o suprimento placentário e as exigências nutritivas e/ou metabólicas fetais; esta desarmonia resulta no crescimento fetal comprometido e no risco aumentado de morbi-mortalidade fetal (hipóxia e acidose fetal)⁹.

Por convenção, os fetos com disfunção placentária documentada são definidos como os «verdadeiros» fetos com RCF, sendo os restantes definidos como leves para a idade gestacional (LIG), sem evidência de atingimento placentário⁹. Nesta linha de pensamento, vários autores sugeriram que a avaliação do crescimento fetal deveria abarcar sucessivas avaliações biométricas complementadas com o estudo doppler da circulação fetal, placentária e uterina, revelando-se estas mais fidedignas da restrição do crescimento¹⁰.

Surgiu a necessidade de se estabelecer uma definição mais precisa que distinguisse fetos fisiologicamente pequenos de fetos patologicamente pequenos, com insuficiência placentária e um risco maior de desfechos adversos^1,2. Em 2016, um grupo estruturado de especialistas definiu por consenso a RCF através do método Delphi, tendo em consideração parâmetros biométricos e funcionais. Foi feita a demarcação entre RCF precoce e tardia pelas 32 semanas de gestação e foi determinada a exclusão de anomalias congénitas. Definiu-se ainda um cut-off menor (percentil 3) que o comumente utilizado (percentil 10) para as medidas biométricas absolutas – circunferência abdominal e peso fetal estimado. Foram introduzidos critérios funcionais isolados (ausência de fluxo diastólico final na artéria umbilical - ARED) e parâmetros associados (índice de pulsatilidade da artéria umbilical ou índice de pulsatilidade da artéria uterina superior ao percentil 95 ou rácio cerebroplacentário inferior ao percentil 5) para uma definição mais precisa de RCF¹.

Tendo em conta as múltiplas definições de RCF encontradas na literatura, não é surpreendente que existam vários e distintos programas de vigilância recomendados. Em 2013, três colégios de Ginecologia e Obstetrícia (RCOG, ACOG, SOGC) publicaram as suas recomendações clínicas para a abordagem da RCF e estas revelaram-se muito díspares entre si apesar da interpretação de literatura semelhante¹¹.

O reconhecimento precoce de fetos com alto risco de RCF seria vantajosa na medida em que permitiria oferecer uma vigilância apropriada durante a gestação. Um programa estruturado de vigilância da gravidez demonstrou a redução do risco em quatro vezes de desfechos adversos de fetos identificados com alto risco de RCF comparativamente a fetos não identificados com esta patologia¹². Contudo, outros estudos referem que há pouca evidência que tal prática melhore o desfecho da gravidez^13,14.

Uma meta-análise demonstrou que a aspirina em dose baixa iniciada precocemente na gravidez (até às 16 semanas de gestação) é um método eficiente da redução da incidência da RCF, sendo fundamental a deteção precoce dos fetos em risco¹⁵. Esta estratégia profilática é recomendada no Canadá e no Reino Unido, enquanto o ACOG considera que não há evidência suficiente para a utilização da mesma¹¹.

Proteína plasmática A associada à Gravidez

A PAPP-A foi inicialmente isolada da circulação materna como uma proteína placentária há cerca de 40 anos, sem qualquer demonstração da sua função biológica¹⁸. É principalmente secretada pelo sinciciotrofoblasto placentário e em menor quantidade pela decídua materna, não sendo uma hormona exclusivamente placentária: é expressa em múltiplos tecidos como células musculares lisas, osteoblastos e células ováricas da granulosa^19,20. Esta proteína é secretada para a circulação materna desde uma fase precoce da gravidez, logo após a implantação^13,21. Os níveis circulantes na grávida são 10000 vezes superiores aos níveis da não-grávida¹⁸.

A PAPP-A é uma protease que cliva três insulin-like growth factor-binding protein (IGFBPs) – IGFBP-2, -4 e -5, sendo a IGFBP-4 o principal substrato da PAPP-A. A IGFBP-4 limita a biodisponibilidade dos insulin-like growth factor: liga-se com grande afinidade ao IGF, prevenindo a sua interação com os recetores IGF, que medeiam o crescimento celular e os sinais de sobrevivência celular¹⁸. A PAPP-A ao clivar a IGFBP-4 em fragmentos menores, diminui a sua afinidade para com as IGFs; disto resulta a libertação desses fatores de crescimento, capazes de ativar livremente os seus recetores²⁰. Em suma, a PAPP-A elimina os efeitos inibitórios das IGFBPs sob o eixo IGF, potenciando-o (Figura 1)²².

O eixo IGF é responsável pela placentação normal e pela regulação major do crescimento fetal ao longo da gravidez e do período pós-natal^6,22. Medeia a invasão trofoblástica da decídua, regula a esteroidogénese e promove a captação de aminoácidos e de glicose nas vilosidades coriónicas²³.

Sendo a PAPP-A um produto placentário, é biologicamente plausível presumir que concentrações baixas desta proteína se relacionam com uma placentação anormal e, naturalmente, com uma insuficiência placentária^14,24. Existem diversas alterações histomorfológicas placentárias documentadas na presença de concentrações diminuídas desta proteína: a formação e função sinciciotrofoblástica são anormais²⁵. Além disso, um estudo efetuado com biópsia das vilosidades coriónicas demonstrou um número de capilares por vilosidade coriónica e respetivo diâmetro reduzidos, traduzindo-se na vascularização placentária insuficiente²⁶.

Adicionalmente e tendo em conta o papel regulador do PAPP-A no sistema IGF, níveis baixos de PAPP-A resultam na menor ativação do eixo IGF, o que explica a sua associação com o crescimento fetal anormal²¹. Um estudo demonstrou que ratinhos knockout para o gene PAPP-A nasceram mais pequenos, com 60-70% do tamanho dos ratinhos wild-type²⁰.

Dada a grande heterogeneidade de causas da RCF e o papel de outras proteínas e hormonas reguladoras, é provável que a atividade do PAPP-A seja apenas um dos muitos fatores que regulam o processo do crescimento fetal¹⁰.

Estudos recentes mostram que a PAPP-A é também útil para o rastreio de pré-eclampsia no 1º trimestre, em conjugação com fatores maternos e biométricos, com a tensão arterial média, a fluxometria das artérias uterinas e a PlGF²⁸.

Dado ser um biomarcador atualmente utilizado no rastreio de aneuploidias, seria proveitoso utilizar a PAPP-A como ferramenta de rastreio da RCF, uma vez que não exigiria custos ou infraestruturas adicionais^3,14,29.

Associação entre PAPP-A e a Restrição do crescimento fetal

Qualquer revisão sobre a associação entre os níveis de PAPP-A e a previsão da RCF é dificultada pela variação da definição desta patologia na literatura. Os termos RCF e LIG são comumente utilizados como sinónimos, apesar de constituírem duas entidades diferentes. A pré-eclâmpsia está intimamente associada à RCF e estas são frequentemente reportadas como um desfecho combinado³⁰. Adicionalmente, a metodologia utilizada é variável e são utilizados valores “cut-off” de PAPP-A distintos, ora sendo definida por valores absolutos ora por percentis.

Apesar da definição complexa, a maioria dos estudos (Quadro I) encontrou associação entre PAPP-A e RCF e o padrão do risco desta patologia parece aumentar quanto mais extremo for o valor da PAPP-A^4,14. Krantz et al documentaram que níveis de PAPP-A inferiores ao percentil 5 apresentam um risco elevado de RCF (OR ajustado de 2,7), sendo o risco superior para níveis inferiores ao percentil 1 (OR ajustado de 5,4). Assim, perante níveis extremamente baixos de PAPP-A, os autores recomendam o despiste de RCF²⁷. Contudo, há pelo menos dois estudos que contrariaram esta associação, relatando que concentrações anormais de PAPP-A não se associam a RCF³¹.

Várias linhas de investigação utilizaram a definição clássica da RCF, que engloba a variante biológica e patológica do crescimento fetal. Não obstante, demonstrou-se que apenas os fetos com restrição de crescimento estão significativamente associados às concentrações baixas de PAPP-A; os fetos LIG, definidos apenas pelo seu percentil, não são previsíveis por este teste⁵.

Vários autores sugeriram a associação dos níveis de PAPP-A com outros achados clínicos para melhorar a sua acuidade preditiva. A utilização do doppler das artérias uterinas (AU) pelas 22 semanas em grávidas com baixas concentrações de PAPP-A previu significativamente o risco de fetos com RCF (OR de 8.24), recomendando-se uma vigilância apertada nestas situações³³. Outro estudo demonstrou igualmente o aumento do risco de RCF com a associação entre valores anormais do doppler das artérias uterinas entre as 20-25 semanas e níveis de PAPP-A anormais (OR de 6,8), sugerindo que a combinação de ambos melhora o valor preditivo do rastreio³⁴. Um algoritmo que combine a associação entre PAPP-A, características maternas, marcadores biofísicos e bioquímicos demonstrou identificar potencialmente cerca de metade dos casos de RCF na ausência de pré-eclâmpsia, para uma taxa de falsos positivos de 10%³⁵.

Conclusão

A restrição de crescimento fetal é uma patologia com grandes implicações a curto e a longo prazo na saúde perinatal e do adulto, sendo benéfico identificá-la precocemente na gestação de modo a promover uma vigilância apropriada. Múltiplos biomarcadores séricos da RCF têm sido estudados, destacando-se a PAPP-A. Constituindo-se como um produto placentário responsável pela regulação do eixo IGF, tem um importante papel na biodisponibilidade das IGFs e por conseguinte, no desenvolvimento placentário e crescimento fetal. As concentrações baixas desta proteína na circulação materna associam-se à placentação anormal e à incapacidade da placenta para suportar o crescimento normal do feto.

Diversos estudos são unânimes quanto à asso­ciação entre os baixos níveis séricos de PAPP-A e a restrição de crescimento fetal. Apesar disto, os valores reduzidos de sensibilidade e valor preditivo positivo não fundamentam a utilização da PAPP-A como teste de rastreio fiável. A definição controversa da RCF e a discordância no seguimento destes casos são também fatores predisponentes à dificuldade em criar um algoritmo clínico apropriado. Assim, a PAPP-A não é considerada uma boa ferramenta de rastreio quando utilizada isoladamente para predizer este resultado adverso. Vários autores concordam que esta proteína poderá ser um marcador vantajoso na associação com outros biomarcadores séricos ou achados doppler.

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Mariana Fernandes de Ornelas

E-Mail: mariana_f_ornelas@hotmail.com

Agradecimentos

Expresso o meu profundo agradecimento à Dra. Carla Ramalho pela sua disponibilidade pronta, rigor científico e método objetivo distinto com que sempre me orientou ao longo deste trabalho.

Recebido em: 07/02/2018

Aceite para publicação: 01/06/2018