Orientação da grávida com patologia maligna do colo uterino

Management of cervical cancer in pregnancy

Cláudia Martins-Novais*, Ana Reynolds**

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

*Mestrado Integrado em Medicina

**Professora Auxiliar Convidada

Endereço para correspondência | Dirección para correspondencia | Correspondence

ABSTRACT

The objective is to review the management of invasive cervical cancer in pregnant women, by analyzing guidelines and systematic reviews published over the last couple of decades on staging, management, time and mode of delivery and prognosis.

The definition of management strategies aims to obtain a prognosis similar to that of non-pregnant women, taking into account the protection of the mother, the fetus and the newborn. Long term impact on women and descendants remains unclear.

Keywords: Cervical cancer; Malignancy; Pregnancy.

Introdução

O carcinoma do colo uterino (CCU) é uma das neoplasias malignas ginecológicas mais comuns mundialmente. Corresponde a 6% dos tumores malignos ginecológicos^1,2. Aproximadamente 0,05-0,1% das gravidezes são complicadas por esta neoplasia e, por cada 1000 grávidas, são diagnosticados 1 a 2 novos casos^2,3. É um dos carcinomas mais diagnosticados na gravidez, a par da neoplasia da mama e do melanoma, seguindo-se as neoplasias hematológicas⁴. Estima-se que, anualmente, surjam 2500 a 5000 casos na Europa³. Apesar da incidência relativamente baixa na gravidez, esta tem vindo a aumentar nas últimas décadas, sobretudo nos países desenvolvidos, porque a maternidade tem vindo a ser adiada e a probabilidade de aparecimento de cancro aumenta com a idade^2-5.

O perfil hormonal da grávida favorece a exposição da junção escamo-colunar à infeção pelo Vírus do Papiloma Humano (HPV) e ao pH vaginal, devido ao fenómeno de eversão. Ocorre metaplasia do epitélio colunar. Se o estímulo agressor persistir, pode verificar-se transformação neoplásica^6-8. Contudo, apesar da relação causal bem estabelecida entre infeção persistente por HPV de alto risco e CCU¹, a vacinação contra o HPV não está recomendada na grávida^9-12.

As grávidas apresentam uma probabilidade três vezes superior de diagnóstico de CCU em estádio precoce, comparativamente a mulheres em idade reprodutora, devido aos exames cervicais efetuados na avaliação de rotina pré-natal⁸. Em Portugal, tanto a Direção-Geral da Saúde (DGS) como a Sociedade Portuguesa de Ginecologia (SPG) defendem que o rastreio do cancro do colo do útero deve ser efetuado na gravidez, caso não tenha sido adequadamente realizado^13,14. Alguns autores consideram controversa a implementação generalizada de citologia cervical de rastreio durante a gravidez, porque os resultados podem ser insatisfatórios ou enganadores, recomendando esta prática apenas em países sem programas de rastreio organizados^9,15.

Se ao exame pélvico se detetar um achado suspeito ou se o teste de rastreio revelar um resultado anormal, a atuação varia consoante o tipo de alteração encontrada e deve basear-se nas recomendações do “Consenso sobre infecção por HPV e neoplasia intraepitelial do colo, vulva e vagina”, da SPG, publicado em 2014. A principal preocupação consiste em excluir invasão ou microinvasão. As restantes lesões apresentam um risco mínimo de progressão na gravidez e existe a probabilidade de reverterem espontaneamente após o parto. A curetagem endocervical está contraindicada na gravidez^7,9,16-22.

Como a maioria se encontra em estádio I, não apresenta sintomas no momento do diagnóstico. A avaliação do colo uterino deve ser cuidadosa e ter em conta as alterações fisiológicas que podem mimetizar lesões neoplásicas⁸. Frequentemente, apenas o resultado anormal da citologia de rastreio vai levantar a suspeita de malignidade⁵.

Após o diagnóstico de CCU, a grávida deve ser encaminhada para um centro especializado, onde será acompanhada por uma equipa multidisciplinar com profissionais de várias especialidades. Estes definirão a abordagem oncológica de modo individualizado, assegurando o melhor cuidado materno e minimizando potenciais riscos fetais, sem negligenciar a possibilidade de cura. A paciente deve ser informada acerca das opções de orientação disponíveis e dos potenciais riscos e benefícios maternos e fetais associados a cada uma delas, sendo sempre incluída na tomada de decisão. Esta é influenciada por questões éticas, culturais e religiosas. Se o desejar, o seu companheiro e família devem ser integrados no processo^{4,8,10,15,23,24}.

A orientação, apesar de não ser consensual, varia consoante o estádio da doença, a idade gestacional e a vontade da paciente em manter ou interromper a gravidez^{1,5,8,23,25,26}. Nos últimos anos, o tamanho da lesão, a presença de metástases e o tipo histológico do tumor passaram a incluir os fatores a ter em conta na orientação destes casos^24,27. Os tipos histológicos comummente identificados são o carcinoma epidermoide e o adenocarcinoma^1,8.

Este trabalho tem como objetivo rever a orientação da grávida com CCU, através da análise de guidelines e revisões sistemáticas que abordam aspetos como estadiamento, orientação, momento e via de parto e prognóstico.

Metodologia

A pesquisa foi realizada na base de dados PubMed, utilizando a combinação: (("uterine cervical neoplasms"[MeSH Terms] NOT "neck"[MeSH Terms]) AND "pregnancy"[MeSH Terms]). Foram pesquisadas guidelines e revisões sistemáticas publicadas entre 1 de janeiro de 1997 e 30 de setembro de 2017, redigidas em inglês ou português.

Inicialmente, os critérios de exclusão consistiram na leitura do título e do resumo dos artigos. Posteriormente, procedeu-se à leitura integral dos artigos, selecionando-se aqueles que continham informações sobre estadiamento, orientação, momento e via de parto e prognóstico.

Adicionalmente, por representarem uma mais-valia para a revisão, foram incluídos mais 6 documentos, obtidos através de uma pesquisa no motor de busca Google: i) "Gynecologic Cancers in Pregnancy: Guidelines of a Second International Consensus Meeting" ³; ii) "Global Guidance For Cervical Cancer Prevention and Control" ¹⁰; iii) "Comprehensive Cervical Cancer Control: A guide to essential practice" ⁹; iv) Normas da DGS^13,28; e v) Consensos Nacionais de 2016 sobre Cancro Ginecológico ¹.

Resultados

Considerando os efeitos da radiação ionizante, existe preocupação em definir os métodos de estadiamento da neoplasia do colo uterino na grávida, estando preconizadas a ecografia e a ressonância magnética (RM) sem contraste. Existe, também, a possibilidade de estadiamento cirúrgico^3,4.

A classificação do estádio do CCU faz-se segundo as normas da FIGO de 2009¹.

O diagnóstico de CCU durante a gravidez é um dilema clínico²⁴. No Quadro 1 estão sumariadas as orientações descritas por algumas guidelines internacionais publicadas nos últimos anos. Na Figure 2 apresenta-se a orientação proposta nos últimos Consensos Nacionais sobre Cancro Ginecológico.

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Realça-se a maturidade fetal como um importante fator com influência na orientação²⁷, apesar de não ser consensual qual a idade gestacional que deve servir de cut-off para tomada de decisões.

Destaca-se, ainda, a quimioterapia neoadjuvante como nova modalidade terapêutica a oferecer nos CCU localmente avançados ou de alto risco, permitindo a manutenção da gravidez. Contudo, verifica-se preocupação relativamente à exposição fetal a quimioterapia^3,4.

O momento e via de parto é outro ponto abordado. O parto deve ser a termo, de modo a evitar a morbilidade associada à prematuridade^3,4. Caso seja necessário, pode-se proceder à aceleração da maturação fetal para agilizar o processo e iniciar o tratamento mais precocemente¹.

Atualmente, é recomendado o parto por cesariana em grávidas que apresentem CCU no momento do nascimento^3,24.

Alguns artigos relatam que a gravidez não parece influenciar negativamente o prognóstico e que o CCU raramente se associa a mortalidade materna^24,27. No entanto, não referem a duração do período de seguimento nem esclarecem o conceito de “mortalidade materna” em que se basearam para retirar tal conclusão.

Discussão

De acordo com os trabalhos avaliados, passaremos à discussão dos seguintes pontos: estadiamento, orientação, momento e via de parto e prognóstico.

No estadiamento, procura-se evitar métodos de imagem que impliquem exposição a radiação ionizante. Recorre-se, por isso, à ecografia abdominal e pélvica (incluindo a via transvaginal/transretal) e à RM^3-5,8. A DGS considera a RM o exame de eleição, pois permite avaliar o tamanho tumoral, o grau de invasão estromal, o envolvimento de paramétrios, vagina, bexiga, ureteres e reto, e a presença de adenomegalias, sem apresentar risco fetal²⁸. É preferível optar por RM sem contraste, porque o gadolínio atravessa a placenta e permanece no fluido amniótico por tempo indeterminado, logo apenas deve ser usado se imprescindível³.

Pode-se, ainda, proceder a estadiamento cirúrgico através de linfadenectomia pélvica e para-aórtica se tumor com mais de 4 centímetros ou com gânglios pélvicos positivos, preferencialmente por laparoscopia, que é exequível e segura entre as 13 e as 22 semanas de gestação^3,4,27. Depois deste período, é complicado obter um número mínimo satisfatório de gânglios linfáticos para avaliação, logo a decisão terapêutica não pode guiar-se pelo envolvimento ganglionar³.

A segurança da tomografia por emissão de positrões (PET) na gravidez ainda não foi determinada, pelo que a sua utilização não é recomendada^3,4.

Orientação

As recomendações relativas à melhor orientação e ao momento ideal para a implementar têm por base estudos de coorte prospetivos e retrospetivos e relatos limitados. Assim, trata-se de uma abordagem que poderá ser individualizada e, por isso, nem sempre baseada na evidência^3,4,15,29. As guidelines não definem, de modo consensual, a idade gestacional que deve servir de cut-off na tomada de decisões, notando-se, no entanto, uma maior atenção relativamente a essa questão nas normas de orientação mais recentes.

Tendo em conta o dilema clínico inerente a esta situação, a atitude deve ser ponderada e ajustada a cada caso^8,24,29. Primariamente, devem-se excluir anomalias fetais por ecografia e determinar com precisão a idade gestacional, já que a maturidade fetal é um fator essencial na decisão clínica^3,27.

Durante muito tempo, a abordagem oncológica na gravidez foi considerada incompatível com o desenvolvimento fetal adequado⁵. O diagnóstico de neoplasia maligna do colo uterino nos 1º ou 2º trimestres da gestação era sinónimo de interrupção da gravidez e início imediato do tratamento. Nos últimos anos, esta prática tem-se modificado, com uma aposta crescente na vigilância até à maturidade fetal, especialmente na doença em estádio precoce. Preserva-se a gravidez e adia-se o início do tratamento para depois do parto. Nestes casos, a literatura reforça que a gravidez não altera o prognóstico e que adiar o tratamento não influencia negativamente a taxa de sobrevivência materna²⁷.

Quando se decide terminar a gravidez, aplica-se o tratamento standard da não-grávida, de acordo com o estádio da doença. Pode-se optar por tratamento cirúrgico ou por radioterapia, com ou sem quimioterapia^5,9.

Caso se deseje manter a gravidez, a maioria dos tratamentos vai ter lugar após o parto⁹.

Existe a preocupação de não praticar abordagens invasivas no estádio IA1, valorizando a vigilância apertada durante a gravidez e, eventualmente, a conização, com reavaliação 6 semanas após o parto. Mesmo em estádios superiores, se a idade gestacional o permitir, a atitude expectante é uma opção, não invalidando a necessidade de reconsiderar a abordagem caso se registe progressão^8,23.

Para estádios precoces, as taxas de cura do tratamento cirúrgico radical ou do tratamento com radioterapia são idênticas. A histerectomia radical com linfadenectomia associa-se a elevada sobrevivência e a baixa morbilidade²⁴. Contrariamente à radioterapia, preserva a função ovárica e evita a fibrose associada à radiação^24,30. Em pacientes que optem por adiar o tratamento, sobretudo quando o diagnóstico ocorre no 2º trimestre, esta técnica cirúrgica pode ser realizada aquando do parto por cesariana^4,8,30.

Tumores histologicamente mais agressivos, diagnosticados nos 1º ou 2º trimestres, representam emergências oncológicas, pelo que se recomenda a interrupção da gravidez²⁷.

A radioterapia implica interrupção da gravidez, pois associa-se a graves consequências fetais^4,5. Se aplicada na pélvis durante o 1º trimestre provoca abortamento espontâneo e no 2º trimestre associa-se a morte fetal dentro de um mês, podendo ser necessário o esvaziamento uterino^3,25. Comporta duas fases: radiação de feixe externo e braquiterapia²⁵. Se forem detetados tumores em estádio precoce ou se o diagnóstico ocorrer numa fase avançada da gestação, em que é possível aguardar pela maturidade fetal, é preferível adiar a sua introdução até ao parto⁵. Pode-se proceder a técnicas de preservação de fertilidade⁸.

A quimioterapia neoadjuvante é a mais recente opção a oferecer nos CCU localmente avançados ou de alto risco. O objetivo é estabilizar o tumor, reduzir o seu tamanho e impedir a sua disseminação (o que facilita o tratamento cirúrgico no pós-parto), simultaneamente permitindo a manutenção da gravidez até à maturidade fetal. Parece mesmo garantir um prognóstico materno mais favorável do que uma atitude meramente expectante^3-5,29. Baseia-se em regimes com cisplatina (75 mg/m²) ou carboplatina, podendo associar-se a paclitaxel (175 mg/m²). A terapêutica combinada potencia a resposta tumoral. Está recomendada a administração do esquema a cada 3 semanas^3,4. As taxas de resposta local são comparáveis a doentes não-grávidas⁴. A farmacocinética, apesar de alterada na gravidez, não parece afetar o desfecho³.

Não é recomendado administrar quimioterapia durante o 1º trimestre da gestação, pois aumenta o risco de abortamento e de malformações congénitas. Se não puder ser adiada, é aconselhável interromper a gravidez^4,5,29. A partir do 2º trimestre, alguns agentes quimioterápicos revelam-se relativamente seguros e não parecem apresentar risco acrescido de consequências negativas fetais, relativamente à população em geral. Ainda assim, é importante monitorizar cuidadosamente o feto devido ao risco de restrição do crescimento intrauterino, rutura prematura de membranas ou parto pré-termo, e avaliar o recém-nascido a curto e longo prazos para pesquisar complicações hematológicas, imunológicas, cardíacas e neurológicas^3,4. Esta terapêutica deve ser cessada às 33 semanas de gestação, porque, a partir da 34ª semana, o parto pode ocorrer espontaneamente e recomenda-se um intervalo de 3 semanas entre o último ciclo de quimioterapia e o nascimento, para prevenir complicações hemorrágicas e infeciosas por mielossupressão materna e fetal^3-5,29.

Momento e via de parto

O momento do parto vai depender da urgência em iniciar o tratamento²⁷. Sempre que possível, o parto deve ser a termo, exceto se a condição clínica materna ou fetal se agravar ou se houver necessidade de iniciar radioterapia. Tenta-se, assim, evitar a prematuridade e as suas complicações, que serão tanto menores quanto maior for a idade gestacional ao nascimento^3-5.

Adiar o tratamento permite atingir a maturidade fetal, o que contribui para desfechos mais favoráveis, sem aparentemente comprometer a taxa de recorrência na grávida²⁴. De forma a tornar a introdução terapêutica mais célere, é possível proceder à aceleração da maturação fetal¹.

Se a paciente não fez estadiamento cirúrgico durante a gravidez, recomenda-se a linfadenectomia pélvica e, eventualmente, para-aórtica, durante a cesariana²⁷.

Prognóstico

Quando se trata o CCU durante a gravidez, almeja-se que as pacientes apresentem um prognóstico comparável ao de mulheres não-grávidas, procurando garantir a melhor orientação materna possível e, quando mantida a gravidez, sem comprometer o bem-estar fetal³.

Alguns artigos apontam taxas de sobrevivência que rondam os 85-95% e reportam que esta patologia raramente se associa a mortalidade materna^8,24. Contudo, a duração do período de seguimento não é referida e o conceito de “mortalidade materna” também não é explícito. Segundo o Instituto Nacional de Estatística, “mortalidade materna” apenas compreenderia a gravidez e o período de 42 dias após o seu término e seria devida a uma causa diretamente “relacionada com ou agravada pela gravidez”.

As características patológicas, a evolução da doença, as complicações do tratamento e as taxas de sobrevivência e recorrência são comparáveis em grávidas e não-grávidas, logo, o prognóstico não parece ser alterado pela gravidez. O trimestre em que ocorre o diagnóstico também não parece influenciar a sobrevivência^4,5,8.

Adiar o tratamento até ao parto não se tem revelado deletério⁸. Ainda assim, não está demonstrado que o estádio da doença, determinado no momento do diagnóstico, se mantenha inalterado ao longo da gestação e no pós-parto. Assim, faria sentido estudar a evolução de casos prévios e verificar se houve progressão da doença, visto que esta informação influenciaria a conduta médica relativamente à melhor orientação.

As células tumorais não atravessam a placenta. Contudo, o feto poderá ser afetado pelos métodos de avaliação e tratamento ou por extensão tumoral direta⁹ O prognóstico fetal vai depender do tipo e momento em que é iniciado o tratamento, da exposição a citotóxicos e da idade gestacional ao nascimento. Estes fatores vão afetar a morbimortalidade neonatal. Todavia, mesmo nascendo pré-termo, o recurso a esteroides pré-natais e a surfactantes artificiais tem melhorado o desfecho neonatal⁸.

As recomendações relativas à orientação da grávida com CCU baseiam-se na experiência clínica, em casos reportados e em estudos observacionais, constituindo uma limitação difícil de contornar, visto que ensaios clínicos randomizados neste contexto levantariam importantes questões éticas, difíceis de ultrapassar. Seria importante realizar um estudo observacional multinacional, que reunisse todo o conhecimento acerca desta problemática, para delinear estratégias de investigação e atitude clínicas.

Seria interessante vigiar as mulheres diagnosticadas com CCU durante a gravidez por períodos longos, para esclarecer o impacto da opção em adiar o tratamento até ao parto.

Conclusões

Dada a complexidade deste diagnóstico, é fundamental conhecer a metodologia do estadiamento, as orientações disponíveis e as atitudes relativas ao momento e à via de parto.

O estadiamento faz-se com ecografia e RM sem gadolíneo.

A atitude expectante e terapêuticas inovadoras, como quimioterapia neoadjuvante, possibilitam ponderar manter a gravidez até à maturidade fetal, reservando-se os tratamentos standard para o pós-parto.

Atualmente, a ideia de que o CCU significa interrupção da gravidez não é consensual, sobretudo quando a viabilidade fetal ainda não está garantida.

O prognóstico da doença detetada durante a gravidez parece ser comparável ao da mulher em idade reprodutora.

Evidencia-se a crescente preocupação em alcançar os melhores desfechos materno, fetal e neonatal, apostando em abordagens seguras. Todavia, as consequências a médio e longo prazos na mulher e descendência permanecem por determinar.

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Ana Cláudia Martins Novais

E-mail: anacmnovais@gmail.com

Recebido em: 02/05/2018

Aceite para publicação: 25/06/2018