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<article-title xml:lang="pt"><![CDATA[A suplementação com ácido fólico na gravidez: perceções e práticas clínicas na área metropolitana do porto]]></article-title>
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<abstract abstract-type="short" xml:lang="en"><p><![CDATA[Introduction: Folic acid supplements reimbursed by the Portuguese Government that contain solely this vitamin have a dose 12.5 times higher than the daily dose recommended by the World Health Organization. So, it is expectable that Portuguese pregnant women are taking excessive folic acid supplementation. On the other hand, the beginning of supplementation rarely occurred in the preconception, as desirable. Objectives: To explore the perceptions and clinical practices concerning the prescription of folic acid supplementation in pregnancy and to identify the beneficial and adverse effects acknowledged by the physicians regarding this supplementation. Methodology: Twelve semi-structured interviews were performed (Specialists in Family Medicine (n=6) or specialists in Obstetrics (n=6) working at primary care units and hospitals of the Grande Porto region) and the content was codified in categories and sub-categories and analysed with NVIVO 10.0 software. Results: We could observe that: a) all the physicians acknowledged the relevance of folic acid supplementation in pregnancy for the prevention of neural tube defects, b) the physicians recognized that compliance by pregnant women to folic acid intake is very high (n=12); c) all the physicians acknowledge the difficulty to comply with the ideal timing for folic acid supplementation before conception; d) the ideal folic acid dose is largely unknown by the physicians (n=7). Conclusions: Considering recent studies that suggest adverse effects of excessive and chronologically unsuitable folic acid supplementation, this study evidences that there should be a national joint effort towards the homogenization of clinical practices regarding the prescription of folic acid supplementation in pregnancy.]]></p></abstract>
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</front><body><![CDATA[ <p align="right"><b>ARTIGO ORIGINAL</b></p>     <p>     <p><strong>A suplementa&ccedil;&atilde;o com &aacute;cido f&oacute;lico na gravidez: perce&ccedil;&otilde;es e pr&aacute;ticas cl&iacute;nicas na &aacute;rea metropolitana do porto</strong></p>     <p><strong>Folic acid supplementation in pregnancy: clinical awareness and practice in Porto region</strong></p>     <p><strong>Carla Silva<sup>1*</sup>; Elisabete Pinto<sup>2,3</sup>; Elisa Keating<sup>4,5</sup></strong></p>     <p><sup>1</sup> Unidade de Sa&uacute;de P&uacute;blica do Agrupamento de Centros de Sa&uacute;de T&acirc;mega II - Vale do Sousa Sul da Administra&ccedil;&atilde;o Regional de Sa&uacute;de do Norte, Avenida Comendador Ab&iacute;lio Seabra, n. 104,4560-029 Paredes, Portugal</p>     <p><sup>2</sup> Centro de Biotecnologia e Qu&iacute;mica Fina da Escola de Biotecnologia da Universidade Cat&oacute;lica Portuguesa, Rua de Diogo Botelho, n.&ordm; 1327, 4169-005 Porto, Portugal</p>     <p><sup>3</sup> EPIUnit - Instituto de Sa&uacute;de P&uacute;blica da Universidade do Porto, Rua das Taipas, n. 135, 4050-091 Porto, Portugal</p>     <p><sup>4</sup> Departamento de Biomedicina da Unidade de Bioqu&iacute;mica da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Alameda Prof. Hern&acirc;ni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal</p>     <p><sup>5</sup> Center for Research in Health Technologies and Information Systems da Universidade do Porto, Rua Dr. Pl&aacute;cido da Costa, 4200-450 Porto, Portugal</p> <a href="#c0">Endere&#231;o para correspond&#234;ncia</a><a name="topc0"></a></b></p>     ]]></body>
<body><![CDATA[<p>&nbsp;</p>     <p><strong>RESUMO</strong></p>     <p>Introdu&ccedil;&atilde;o: Os suplementos de &aacute;cido f&oacute;lico, comparticipados no mercado portugu&ecirc;s, contendo apenas esta vitamina, cont&ecirc;m uma dose 12,5 vezes maior do que a dose di&aacute;ria recomendada pela Organiza&ccedil;&atilde;o Mundial da Sa&uacute;de, o que faz prever que, em Portugal, as mulheres gr&aacute;vidas fa&ccedil;am uma suplementa&ccedil;&atilde;o excessiva em &aacute;cido f&oacute;lico. Por outro lado, o in&iacute;cio da suplementa&ccedil;&atilde;o raramente acontece na pr&eacute;-conce&ccedil;&atilde;o, como seria desej&aacute;vel.</p>     <p>Objetivos: Conhecer as perce&ccedil;&otilde;es e as pr&aacute;ticas cl&iacute;nicas sobre a prescri&ccedil;&atilde;o de suplementa&ccedil;&atilde;o com &aacute;cido f&oacute;lico na gravidez e identificar os benef&iacute;cios e efeitos adversos que os m&eacute;dicos reconhecem nesta suplementa&ccedil;&atilde;o.</p>     <p>Metodologia: Foram realizadas 12 entrevistas semiestruturadas a m&eacute;dicos especialistas em medicina geral e familiar (n=6) ou em obstetr&iacute;cia (n=6), em unidades de sa&uacute;de familiar e hospitais da &aacute;rea metropolitana do Porto, cujo conte&uacute;do, ap&oacute;s desgrava&ccedil;&atilde;o, foi codificado em categorias e subcategorias que foram sujeitas a an&aacute;lise qualitativa recorrendo ao software NVIVO 10.0.</p>     <p>Resultados: Foi poss&iacute;vel observar que: a) todos os m&eacute;dicos reconhecem a import&acirc;ncia da suplementa&ccedil;&atilde;o com &aacute;cido f&oacute;lico na gravidez para a preven&ccedil;&atilde;o da ocorr&ecirc;ncia de malforma&ccedil;&otilde;es do tubo neural, b) h&aacute; a convic&ccedil;&atilde;o de que a ades&atilde;o &agrave; toma de &aacute;cido f&oacute;lico &eacute; muito elevada (n=12); c) h&aacute; unanimidade na descri&ccedil;&atilde;o de falta de oportunidade para cumprir o in&iacute;cio da suplementa&ccedil;&atilde;o antes da conce&ccedil;&atilde;o e ainda que d) h&aacute; um razo&aacute;vel desconhecimento em rela&ccedil;&atilde;o &agrave; dose de &aacute;cido f&oacute;lico prescrita (n=7).</p>     <p>Conclus&otilde;es: Considerando os estudos recentes que sugerem efeitos adversos da suplementa&ccedil;&atilde;o com &aacute;cido f&oacute;lico em doses excessivas e temporalmente desadequadas, este estudo evidencia a pertin&ecirc;ncia de um esfor&ccedil;o conjunto nacional para a homogeneiza&ccedil;&atilde;o das pr&aacute;ticas cl&iacute;nicas na prescri&ccedil;&atilde;o de suplementa&ccedil;&atilde;o com &aacute;cido f&oacute;lico na gravidez.</p>     <p><strong>Palavras-chave</strong></p>     <p>&Aacute;cido f&oacute;lico, Gravidez, Medicina geral e familiar, Obstetr&iacute;cia, Per&iacute;odo de suplementa&ccedil;&atilde;o</p>     <p>&nbsp;</p>  <hr>     ]]></body>
<body><![CDATA[<p>&nbsp;</p>     <p><strong>ABSTRACT</strong></p>     <p>Introduction: Folic acid supplements reimbursed by the Portuguese Government that contain solely this vitamin have a dose 12.5 times higher than the daily dose recommended by the World Health Organization. So, it is expectable that Portuguese pregnant women are taking excessive folic acid supplementation. On the other hand, the beginning of supplementation rarely occurred in the preconception, as desirable.</p>     <p>Objectives: To explore the perceptions and clinical practices concerning the prescription of folic acid supplementation in pregnancy and to identify the beneficial and adverse effects acknowledged by the physicians regarding this supplementation.</p>     <p>Methodology: Twelve semi-structured interviews were performed (Specialists in Family Medicine (n=6) or specialists in Obstetrics (n=6) working at primary care units and hospitals of the Grande Porto region) and the content was codified in categories and sub-categories and analysed with NVIVO 10.0 software.</p>     <p>Results: We could observe that: a) all the physicians acknowledged the relevance of folic acid supplementation in pregnancy for the prevention of neural tube defects, b) the physicians recognized that compliance by pregnant women to folic acid intake is very high (n=12); c) all the physicians acknowledge the difficulty to comply with the ideal timing for folic acid supplementation before conception; d) the ideal folic acid dose is largely unknown by the physicians (n=7).</p>     <p>Conclusions: Considering recent studies that suggest adverse effects of excessive and chronologically unsuitable folic acid supplementation, this study evidences that there should be a national joint effort towards the homogenization of clinical practices regarding the prescription of folic acid supplementation in pregnancy.</p>     <p><strong>Keywords</strong></p>     <p>Folic acid, Pregnancy, Family medicine, Obstetrics, Supplementation period</p>     <p>&nbsp;</p>  <hr>     ]]></body>
<body><![CDATA[<p>&nbsp;</p>     <p><strong>INTRODU&Ccedil;&Atilde;O</strong></p>     <p>Desde os anos 90 do s&eacute;culo passado, quando apareceu evid&ecirc;ncia contundente acerca do efeito do &aacute;cido f&oacute;lico (AF) na preven&ccedil;&atilde;o das malforma&ccedil;&otilde;es do tubo neural (1, 2), surgiram diferentes estrat&eacute;gias para a suplementa&ccedil;&atilde;o e a fortifica&ccedil;&atilde;o de alimentos com esta vitamina. Estas estrat&eacute;gias inclu&iacute;am a suplementa&ccedil;&atilde;o massiva das mulheres na periconce&ccedil;&atilde;o, assumindo-se que a preval&ecirc;ncia de inadequa&ccedil;&atilde;o em folato era elevada e que, pelo facto de se tratar de uma vitamina hidrossol&uacute;vel, qualquer excesso no aporte originaria a sua excre&ccedil;&atilde;o, sem qualquer preju&iacute;zo. Efetivamente, a preval&ecirc;ncia de inadequa&ccedil;&atilde;o em folato em mulheres portuguesas era, num estudo publicado em 2009, de 58,2% no ano pr&eacute;vio &agrave; conce&ccedil;&atilde;o e de 90,8% durante a gravidez (3). Atualmente, a Organiza&ccedil;&atilde;o Mundial da Sa&uacute;de (OMS) preconiza a suplementa&ccedil;&atilde;o di&aacute;ria com 0,4 mg de AF, durante a gravidez, a iniciar o mais precocemente poss&iacute;vel. No caso de mulheres com risco acrescido de malforma&ccedil;&otilde;es fetais (ou seja, gr&aacute;vidas com filho anterior com defeito do tubo neural ou com hist&oacute;ria familiar desta situa&ccedil;&atilde;o ou ainda mulheres com doen&ccedil;as ou sob terap&ecirc;utica associadas a diminui&ccedil;&atilde;o da biodisponibilidade de AF) a recomenda&ccedil;&atilde;o da OMS &eacute; de 5 mg de AF por dia (4, 5). Em qualquer caso, &eacute; assumido que a prote&ccedil;&atilde;o em rela&ccedil;&atilde;o &agrave;s malforma&ccedil;&otilde;es do tubo neural apenas &eacute; eficaz quando a suplementa&ccedil;&atilde;o ocorre nas primeiras quatro semanas de gesta&ccedil;&atilde;o (6). Paralelamente, t&ecirc;m surgido estudos que suportam o papel nefasto da suplementa&ccedil;&atilde;o com &aacute;cido f&oacute;lico em doses excessivas (7-12). Sabe-se que a ingest&atilde;o de doses maiores do que 0,4 mg/dia de AF origina o aparecimento de AF n&atilde;o metabolizado na corrente sangu&iacute;nea materna e fetal, facto que tem sido sugerido como respons&aacute;vel pela altera&ccedil;&atilde;o da regula&ccedil;&atilde;o g&eacute;nica, com consequ&ecirc;ncias na programa&ccedil;&atilde;o fetal de doen&ccedil;as, tais como asma, insulinorresist&ecirc;ncia, alguns tipos de cancro ou autismo (15, 16). Em Portugal, atrav&eacute;s da aplica&ccedil;&atilde;o da prescri&ccedil;&atilde;o eletr&oacute;nica m&eacute;dica (PEM) do Sistema Nacional de Sa&uacute;de, a dose de 0,4 mg por comprimido encontra-se apenas dispon&iacute;vel em associa&ccedil;&atilde;o com outras vitaminas e/ou minerais, n&atilde;o sendo estes suplementos comparticipados pelo Sistema Nacional de Sa&uacute;de. Os suplementos comparticipados dispon&iacute;veis no mercado portugu&ecirc;s contendo apenas esta vitamina cont&ecirc;m 5 mg por comprimido, ou seja, uma dose 12,5 vezes maior de que a dose di&aacute;ria recomendada pela OMS. Prev&ecirc;-se, pois, que a esmagadora maioria das mulheres gr&aacute;vidas fa&ccedil;a uma suplementa&ccedil;&atilde;o excessiva em AF (17). Adicionalmente, &eacute; tamb&eacute;m previs&iacute;vel que algumas mulheres iniciem esta suplementa&ccedil;&atilde;o somente ap&oacute;s terem tido conhecimento da sua gravidez (17), o que na maioria dos casos ocorre ap&oacute;s o per&iacute;odo cr&iacute;tico para a preven&ccedil;&atilde;o das malforma&ccedil;&otilde;es do tubo neural.</p>     <p>A suplementa&ccedil;&atilde;o de acordo com a evid&ecirc;ncia atual depender&aacute; de muitos fatores, nomeadamente o conhecimento sobre &aacute;cido f&oacute;lico dos profissionais de sa&uacute;de que prescrevem estes suplementos &agrave;s futuras m&atilde;es e, consequentemente, das suas pr&aacute;ticas cl&iacute;nicas. A caracteriza&ccedil;&atilde;o destes conhecimentos e pr&aacute;ticas cl&iacute;nicas &eacute; a grande motiva&ccedil;&atilde;o deste estudo, uma vez que se desconhece a dimens&atilde;o desta realidade. Optou-se assim pela realiza&ccedil;&atilde;o de um estudo qualitativo tendo como princ&iacute;pio o facto de que as pr&aacute;ticas quotidianas dos profissionais n&atilde;o decorrem apenas das orienta&ccedil;&otilde;es te&oacute;ricas mas s&atilde;o resultado de for&ccedil;as, fatores, estruturas internas e externas que atuam sobre as pessoas, gerando determinados resultados. A abordagem qualitativa permite, ent&atilde;o, produzir informa&ccedil;&atilde;o com base na experi&ecirc;ncia vivida dos seres humanos, que pode ser de extrema import&acirc;ncia no contexto da pr&aacute;tica m&eacute;dica e na interpreta&ccedil;&atilde;o de pr&aacute;ticas que j&aacute; est&atilde;o enraizadas h&aacute; v&aacute;rias d&eacute;cadas, como acontece com o AF durante a gravidez (18).</p>     <p><strong>OBJETIVOS</strong></p>     <p>Este estudo tem como objetivos concretos: a) conhecer as perce&ccedil;&otilde;es e as pr&aacute;ticas cl&iacute;nicas de m&eacute;dicos no que respeita &agrave; prescri&ccedil;&atilde;o de suplementa&ccedil;&atilde;o com AF na gravidez, nomeadamente no que diz respeito &agrave; dose e ao per&iacute;odo de suplementa&ccedil;&atilde;o, bem como b) identificar os benef&iacute;cios e efeitos adversos que os profissionais reconhecem nesta suplementa&ccedil;&atilde;o. Este estudo pretende responder &agrave; quest&atilde;o de investiga&ccedil;&atilde;o &ldquo;Qual o n&iacute;vel de conhecimento e quais as pr&aacute;ticas cl&iacute;nicas de prescri&ccedil;&atilde;o de suplementa&ccedil;&atilde;o com AF na gravidez, em Portugal?&rdquo;</p>     <p><strong>METODOLOGIA</strong></p>     <p>Este estudo qualitativo baseia-se na informa&ccedil;&atilde;o recolhida em entrevistas semiestruturadas, realizadas a m&eacute;dicos das duas especialidades que mais frequentemente s&atilde;o respons&aacute;veis pela vigil&acirc;ncia de mulheres gr&aacute;vidas: especialistas em medicina geral e familiar (MGF) e especialistas em obstetr&iacute;cia (OBS). Optou-se por realizar estas entrevistas num hospital universit&aacute;rio &ndash; Centro Hospitalar de S. Jo&atilde;o, E.P.E. (Porto) &ndash; e em tr&ecirc;s unidades de sa&uacute;de familiares (USF) do Agrupamento de Centros de Sa&uacute;de (ACeS) de Gondomar, situado na &aacute;rea de referencia&ccedil;&atilde;o desse hospital, bem como num hospital n&atilde;o universit&aacute;rio &ndash; Centro Hospitalar T&acirc;mega e Sousa, E.P.E. &ndash; Hospital Padre Am&eacute;rico, Vale do Sousa (Penafiel) &ndash; e numa USF de grande dimens&atilde;o do ACeS T&acirc;mega II &ndash; Vale Sousa Sul. O estudo foi aprovado pela Comiss&atilde;o de &Eacute;tica do Centro Hospitalar de S. Jo&atilde;o, E.P.E. e pela Comiss&atilde;o de &Eacute;tica da Unidade Hospital Padre Am&eacute;rico e teve o aval dos Diretores de todos os Servi&ccedil;os envolvidos. Os objetivos e procedimentos do estudo foram devidamente explicados a todos os potenciais participantes, que consentiram livremente participar, n&atilde;o se tendo verificado qualquer recusa.</p>     <p>Foi inicialmente decidido pelas autoras que seriam entrevistados tr&ecirc;s OBS de cada hospital envolvido, bem como tr&ecirc;s MGF de cada ACeS, na tentativa de capturar maior diversidade de perce&ccedil;&otilde;es e pr&aacute;ticas. No total foram realizadas 12 entrevistas presenciais no local de trabalho dos profissionais. O objetivo do estudo foi claramente explicado, com base num gui&atilde;o previamente preparado que garantiu que a explica&ccedil;&atilde;o foi a mesma para todos os entrevistados. No in&iacute;cio da entrevista foi solicitada autoriza&ccedil;&atilde;o para grava&ccedil;&atilde;o &aacute;udio. As grava&ccedil;&otilde;es foram destru&iacute;das ap&oacute;s desgrava&ccedil;&atilde;o integral. Os materiais resultantes da entrevista foram anonimizados e foi assim mantida a total confidencialidade dos dados recolhidos. As entrevistas decorreram entre outubro e novembro de 2014. Cada entrevista teve uma dura&ccedil;&atilde;o aproximada de 15 minutos. O gui&atilde;o das entrevistas (<a href ="/img/revistas/apn/n19/n19a02a1.jpg">anexo I</a>) foi concebido pelas autoras. No in&iacute;cio de cada entrevista foi ainda perguntado a cada profissional quantos anos de especialidade m&eacute;dica possu&iacute;a. Todas as entrevistas foram integralmente transcritas, tendo posteriormente sido sujeitas a leitura flutuante para identifica&ccedil;&atilde;o das por&ccedil;&otilde;es significativas dos dados e atribui&ccedil;&atilde;o de categorias/ subcategorias. As categorias criadas foram as seguintes: a) per&iacute;odo ideal para a suplementa&ccedil;&atilde;o, b) dosagem aconselhada, c) fundamenta&ccedil;&atilde;o para a sua realiza&ccedil;&atilde;o, d) formas de prescri&ccedil;&atilde;o dos suplementos (isolados ou em associa&ccedil;&atilde;o com outras vitaminas e/ou minerais), e) fontes de informa&ccedil;&atilde;o utilizadas pelos profissionais para se informarem sobre esta tem&aacute;tica, f) identifica&ccedil;&atilde;o de potenciais efeitos. Tendo-se utilizado uma abordagem indutiva na an&aacute;lise dos dados, este sistema de categorias foi-se, naturalmente, complexificando &agrave; medida que as entrevistas foram codificadas, tendo-se criado diferentes subcategorias. Tr&ecirc;s das 12 entrevistas foram independentemente codificadas por duas das autoras, tendo-se posteriormente procedido &agrave; avalia&ccedil;&atilde;o da concord&acirc;ncia das codifica&ccedil;&otilde;es, que foi considerada elevada. As 12 entrevistas foram classificadas segundo a especialidade m&eacute;dica do entrevistado, a classe de cuidados de sa&uacute;de prestados (prim&aacute;rios versus diferenciados), a localiza&ccedil;&atilde;o geogr&aacute;fica do local de trabalho, bem como segundo a dura&ccedil;&atilde;o da sua experi&ecirc;ncia profissional na especialidade atual, categorizada em intervalos de 10 anos. Os padr&otilde;es e regularidades dos dados foram notificados pelas respetivas frequ&ecirc;ncias com que apareciam nas entrevistas. Contudo, foi tamb&eacute;m dado o devido destaque a ocorr&ecirc;ncias &uacute;nicas de perce&ccedil;&otilde;es ou pr&aacute;ticas. As express&otilde;es mais ilustrativas das perce&ccedil;&otilde;es e pr&aacute;ticas dos m&eacute;dicos em rela&ccedil;&atilde;o &agrave; suplementa&ccedil;&atilde;o com AF no contexto da gravidez foram selecionadas para apresenta&ccedil;&atilde;o neste trabalho. A an&aacute;lise foi validada pelas tr&ecirc;s autoras e as d&uacute;vidas foram resolvidas por consenso, ap&oacute;s discuss&atilde;o conjunta. Foram realizadas matrizes de rela&ccedil;&atilde;o entre diferentes categorias para uma interpreta&ccedil;&atilde;o mais aprofundada dos dados, nomeadamente a observa&ccedil;&atilde;o de quaisquer padr&otilde;es nas informa&ccedil;&otilde;es obtidas de acordo com os atributos dos entrevistados. A an&aacute;lise de conte&uacute;do foi realizada com recurso ao software NVIVO 10.0.</p>     
<p><strong>RESULTADOS</strong></p>     ]]></body>
<body><![CDATA[<p><strong>Perce&ccedil;&atilde;o Cl&iacute;nica sobre a Import&acirc;ncia da Suplementa&ccedil;&atilde;o da Gr&aacute;vida com &Aacute;cido F&oacute;lico</strong></p>     <p>A maioria dos m&eacute;dicos entrevistados considera que a suplementa&ccedil;&atilde;o com AF na periconce&ccedil;&atilde;o &eacute; importante em todas as mulheres. Dos 12 entrevistados, 9 referem que a suplementa&ccedil;&atilde;o &eacute; importante: &ldquo;sempre&rdquo; ou &ldquo;em todas as mulheres&rdquo; e tr&ecirc;s m&eacute;dicos, embora n&atilde;o respondam diretamente &agrave; quest&atilde;o, assumem como adquirido que esta suplementa&ccedil;&atilde;o deve ser feita em todas as mulheres que planeiam uma gravidez e, de facto, todos dizem prescrever esta vitamina nas mulheres gr&aacute;vidas, assim que as contactam pela primeira vez e, sempre que poss&iacute;vel, naquelas que planeiam uma gravidez. Dos 12 entrevistados, tr&ecirc;s (todos obstetras) referem adicionalmente que h&aacute; grupos espec&iacute;ficos de mulheres com indica&ccedil;&atilde;o adicional para suplementa&ccedil;&atilde;o com AF, sendo referidas como exemplo as mulheres com muta&ccedil;&otilde;es na metilenotetrahidrofolato redutase ou com medica&ccedil;&atilde;o para a epilepsia. Quando questionados sobre o objetivo da suplementa&ccedil;&atilde;o com AF, a preven&ccedil;&atilde;o das malforma&ccedil;&otilde;es do tubo neural &eacute; o motivo mais referido, sendo que apenas dois dos entrevistados referem genericamente malforma&ccedil;&otilde;es ou aux&iacute;lio da embriog&eacute;nese, n&atilde;o especificando a import&acirc;ncia na forma&ccedil;&atilde;o do tubo neural. Para al&eacute;m de reconhecerem a import&acirc;ncia da suplementa&ccedil;&atilde;o com AF na preven&ccedil;&atilde;o das malforma&ccedil;&otilde;es do tubo neural, alguns m&eacute;dicos consideram tamb&eacute;m as anemias, a preven&ccedil;&atilde;o de malforma&ccedil;&otilde;es fetais ou cardiopatias ou medica&ccedil;&atilde;o materna espec&iacute;fica, como raz&otilde;es para a prescri&ccedil;&atilde;o de AF. Verificou-se que o tempo de servi&ccedil;o n&atilde;o parece afetar a opini&atilde;o cl&iacute;nica sobre a import&acirc;ncia da suplementa&ccedil;&atilde;o com AF na gravidez. Verificou-se ainda que os OBS apontam mais frequentemente as anemias e a preven&ccedil;&atilde;o de cardiopatias como fundamenta&ccedil;&atilde;o para a suplementa&ccedil;&atilde;o com AF, quando comparados com os MGF.</p>     <p><strong>Perce&ccedil;&atilde;o Cl&iacute;nica sobre os Efeitos Adversos da Suplementa&ccedil;&atilde;o da Gr&aacute;vida com &Aacute;cido F&oacute;lico</strong></p>     <p>Quando questionados sobre poss&iacute;veis efeitos adversos da suplementa&ccedil;&atilde;o da mulher com AF, 11 m&eacute;dicos afirmaram n&atilde;o haver ou nunca terem constatado a ocorr&ecirc;ncia de efeitos adversos para a mulher, para o beb&eacute; ou para ambos. Um dos m&eacute;dicos entrevistados refere ter &ldquo;conhecimento (&hellip;) de um estudo feito por nutricionistas que levantava (&hellip;) [a quest&atilde;o de] aumento (&hellip;) do risco de cancro da mama em mulheres que faziam suplementa&ccedil;&atilde;o com quantidades excessivas de AF durante longos per&iacute;odos de tempo&rdquo;, mas completou afirmando que &ldquo;(...) [o estudo] n&atilde;o era muito conclusivo&rdquo;.</p>     <p><strong>Perce&ccedil;&atilde;o Cl&iacute;nica sobre as Janelas Temporais &Oacute;timas para a Suplementa&ccedil;&atilde;o com &Aacute;cido F&oacute;lico</strong></p>     <p>Muitos dos cl&iacute;nicos referiram claramente existir uma distin&ccedil;&atilde;o entre o que seria o per&iacute;odo ideal e o per&iacute;odo em que efetivamente conseguem prescrever a suplementa&ccedil;&atilde;o (timing real), que &eacute; dependente do momento em que as mulheres os procuram, frequentemente ap&oacute;s gravidez confirmada. A maioria dos m&eacute;dicos considera que o per&iacute;odo, pr&eacute;- -concecional, bem como o primeiro trimestre de gravidez, s&atilde;o as janelas temporais ideais para a suplementa&ccedil;&atilde;o com AF. Na maioria dos casos, s&atilde;o estes os per&iacute;odos reais de prescri&ccedil;&atilde;o. No entanto, foi evidente no discurso dos cl&iacute;nicos a dificuldade em conseguir a suplementa&ccedil;&atilde;o na pr&eacute;-conce&ccedil;&atilde;o. A este respeito um m&eacute;dico refere: &ldquo;Essa suplementa&ccedil;&atilde;o deve ser iniciada na pr&eacute;-conce&ccedil;&atilde;o, idealmente&rdquo;, um outro responde: &ldquo;(&hellip;) pelo menos, um m&ecirc;s antes [da conce&ccedil;&atilde;o], [a suplementa&ccedil;&atilde;o] (&hellip;) deveria [iniciar], embora isso nem sempre &eacute; poss&iacute;vel.&rdquo;. No que respeita ao t&eacute;rmino da suplementa&ccedil;&atilde;o, verificou-se muito mais heterogeneidade de pr&aacute;ticas. Curiosamente, embora alguns dos m&eacute;dicos reconhe&ccedil;am que a suplementa&ccedil;&atilde;o deveria ser mantida apenas durante o primeiro trimestre, a pr&aacute;tica cl&iacute;nica real n&atilde;o corresponde a esta opini&atilde;o, havendo cerca de metade dos m&eacute;dicos que afirmam manter a suplementa&ccedil;&atilde;o at&eacute; ao final da gravidez com algumas refer&ecirc;ncias para a manuten&ccedil;&atilde;o durante o aleitamento. Um dos m&eacute;dicos afirma que: &ldquo;Em princ&iacute;pio mantenho 5 mg [de AF] at&eacute; ao final da gravidez.&rdquo;; um outro refere: &ldquo;Fa&ccedil;o sempre mais ou menos quatro meses antes de programar a gravidez, e depois durante toda a gravidez, at&eacute; mesmo a amamentar (&hellip;)&rdquo;, pr&aacute;tica corroborada por um outro m&eacute;dico que diz: &ldquo;(&hellip;) mantenho durante a gravidez toda e aleitamento, tamb&eacute;m.&rdquo;. Quando se perguntou qual a fundamenta&ccedil;&atilde;o da opini&atilde;o cl&iacute;nica sobre as janelas temporais &oacute;timas para suplementa&ccedil;&atilde;o com AF, a evid&ecirc;ncia cient&iacute;fica e a experi&ecirc;ncia cl&iacute;nica foram as justifica&ccedil;&otilde;es mais apontadas (n=8 e n=6, respetivamente), com uma baixa frequ&ecirc;ncia de refer&ecirc;ncia concreta &agrave; circular normativa da Dire&ccedil;&atilde;o-Geral da Sa&uacute;de relativa a esta tem&aacute;tica (n=3). Embora a localidade de exerc&iacute;cio de fun&ccedil;&otilde;es n&atilde;o pare&ccedil;a influenciar a perce&ccedil;&atilde;o cl&iacute;nica sobre as janelas temporais ideais de suplementa&ccedil;&atilde;o com AF, verificou-se que os OBS, mais do que os MGF, apontam a pr&eacute;-conce&ccedil;&atilde;o e o primeiro trimestre como per&iacute;odos ideais. Paralelamente, nenhum MGF aponta toda a gravidez e o aleitamento como per&iacute;odos ideais &oacute;timos de suplementa&ccedil;&atilde;o, o mesmo n&atilde;o acontecendo com os OBS. Relativamente &agrave;s janelas temporais de suplementa&ccedil;&atilde;o efetivamente praticadas (timing real), observa-se que os cl&iacute;nicos com experi&ecirc;ncia de servi&ccedil;o entre 10 e 20 anos s&atilde;o aqueles que referem nunca prescrever a suplementa&ccedil;&atilde;o com AF ap&oacute;s o primeiro trimestre de gravidez. &Eacute; tamb&eacute;m importante real&ccedil;ar que h&aacute; um maior n&uacute;mero de MGF que efetivamente preconizam a suplementa&ccedil;&atilde;o com AF at&eacute; ao final da gravidez, quando comparado com os OBS. A localidade de exerc&iacute;cio de fun&ccedil;&otilde;es n&atilde;o parece afetar os per&iacute;odos de suplementa&ccedil;&atilde;o efetivamente recomendados pelos cl&iacute;nicos.</p>     <p><strong>Dose de &Aacute;cido F&oacute;lico Prescrita</strong></p>     <p>A pergunta sobre a dose de AF que &eacute; habitualmente prescrita &agrave;s mulheres no per&iacute;odo periconcecional ou durante a gravidez foi aquela que gerou mais hesita&ccedil;&otilde;es. De facto, 7 dos entrevistados n&atilde;o sabiam ou revelavam uma clara confus&atilde;o sobre a dose de AF existente no suplemento que prescreviam, como ilustrado pelos seguintes trechos: &ldquo;N&atilde;o tenho ideia da dosagem&hellip; agora n&atilde;o tenho ideia da dosagem dos comprimidos, mas normalmente &eacute; um comprimido.&rdquo;; &ldquo;Temos [para prescri&ccedil;&atilde;o] o Folicil&reg;, que &eacute; 400 se n&atilde;o estou em erro (&hellip;)&rdquo;. A esmagadora maioria dos m&eacute;dicos referiu que prescreve Folicil&reg;, um dos suplementos dispon&iacute;veis no mercado portugu&ecirc;s, que cont&eacute;m 5 mg de AF por comprimido e/ou referiu especificamente a dose de 5 mg por dia. Contudo, embora com baixa frequ&ecirc;ncia, registou-se a refer&ecirc;ncia a outras doses como 0,4 mg e 1 mg. A dose de 0,4 mg foi referida como a dose ideal ou como a dose existente em multivitam&iacute;nicos. Dos 12, apenas um m&eacute;dico mostrou colocar em pr&aacute;tica a preocupa&ccedil;&atilde;o sobre o excesso de AF, referindo: &ldquo;(&hellip;) digo (&hellip;) [&agrave; gr&aacute;vida que], n&atilde;o precisa de tomar um comprimido de 5 mg todos os dias. &Agrave;s vezes opto por lhes dizer&hellip; tome 3 ou 4 comprimidos por semana, ou tome dia sim, dia n&atilde;o, enfim a dose n&atilde;o &eacute; preciso ser exatamente aquela que vem no comprimido, que &eacute; muito superior &agrave; recomendada (&hellip;)&rdquo;.</p>     <p><strong>Prescri&ccedil;&atilde;o de &Aacute;cido F&oacute;lico em Multivitam&iacute;nicos ou em Associa&ccedil;&atilde;o com Outros Micronutrientes</strong></p>     <p>A maioria dos m&eacute;dicos entrevistados referiu prescrever micronutrientes al&eacute;m do AF, sendo que o iodo &eacute; o micronutriente mais prescrito, normalmente numa formula&ccedil;&atilde;o independente do AF. Apenas tr&ecirc;s m&eacute;dicos referiram prescrever ferro, para al&eacute;m do AF, em formula&ccedil;&otilde;es independentes ou em associa&ccedil;&atilde;o. A alus&atilde;o a multivitam&iacute;nicos foi muito menos frequente, sendo feita em fun&ccedil;&atilde;o da alimenta&ccedil;&atilde;o praticada pela mulher, como &eacute; vis&iacute;vel nos seguintes excertos: &ldquo;[A decis&atilde;o de prescri&ccedil;&atilde;o de multivitam&iacute;nicos] tem muito a ver, muito, com o tipo de alimenta&ccedil;&atilde;o [da gr&aacute;vida] (&hellip;)&rdquo;; &ldquo;Depende do tipo de alimenta&ccedil;&atilde;o que a gr&aacute;vida tem e do meio em que vive.&rdquo;.</p>     ]]></body>
<body><![CDATA[<p><strong>DISCUSS&Atilde;O DOS RESULTADOS</strong></p>     <p>&Eacute; inequ&iacute;voca a relev&acirc;ncia da suplementa&ccedil;&atilde;o com AF durante a gravidez, por estar solidamente demonstrado que esta suplementa&ccedil;&atilde;o previne a ocorr&ecirc;ncia e a recorr&ecirc;ncia de defeitos do tubo neural na descend&ecirc;ncia (1, 2). Em Portugal, a Dire&ccedil;&atilde;o-Geral da Sa&uacute;de, atrav&eacute;s da circular normativa N.&ordm;: 02/DSMIA de 16/01/06, recomenda a suplementa&ccedil;&atilde;o com &aacute;cido f&oacute;lico &ldquo;a iniciar pelo menos dois meses antes da interrup&ccedil;&atilde;o do m&eacute;todo contracetivo&rdquo;, e apenas no final de 2015, passou a ser mencionada a dosagem em que esta deve ocorrer. Esta medida deveria, naturalmente, ser acompanhada da disponibiliza&ccedil;&atilde;o no mercado portugu&ecirc;s de comprimidos contendo somente 0,4 mg de AF. Neste contexto, foi objetivo principal deste estudo conhecer as perce&ccedil;&otilde;es e as pr&aacute;ticas cl&iacute;nicas no que respeita &agrave; prescri&ccedil;&atilde;o de suplementa&ccedil;&atilde;o com AF no contexto de uma gravidez.</p>     <p>Este estudo constitui uma primeira aproxima&ccedil;&atilde;o a esta problem&aacute;tica, n&atilde;o sendo garantido que espelha a opini&atilde;o de todos os profissionais dos grupos profissionais versados. Contudo, o facto de se ter entrevistado m&eacute;dicos de especialidades diferentes, a trabalhar em contextos diferentes (Cuidados de Sa&uacute;de Prim&aacute;rios e Cuidados Especializados Hospitalares) contribui certamente para a diversidade das opini&otilde;es que foram encontradas. Em rela&ccedil;&atilde;o a algumas tem&aacute;ticas, como por exemplo a import&acirc;ncia da realiza&ccedil;&atilde;o de suplementa&ccedil;&atilde;o com AF por todas as mulheres na periconce&ccedil;&atilde;o, foi obtida elevada consist&ecirc;ncia nas respostas o que nos leva a afirmar que foi esgotada a variabilidade de respostas poss&iacute;veis com as entrevistas realizadas. Contudo, um estudo anterior baseado na coorte de nascimento Gera&ccedil;&atilde;o XXI mostrou que, numa subamostra de 249 gr&aacute;vidas, 56,6% referiram ter planeado a gravidez, mas somente 18,6% tinha realizado suplementa&ccedil;&atilde;o com AF na pr&eacute;-conce&ccedil;&atilde;o, n&atilde;o cumprindo portanto a pr&aacute;tica recomendada (3). N&atilde;o obstante a subjetividade inerente ao conceito de planeamento de gravidez, em particular na perce&ccedil;&atilde;o das mulheres, estes n&uacute;meros indicam que h&aacute; espa&ccedil;o para informar melhor as mulheres em idade f&eacute;rtil. Assim, quisemos explorar os conhecimentos e pr&aacute;ticas de alguns m&eacute;dicos acerca da tem&aacute;tica. De um modo geral, no presente estudo observou-se que todos os m&eacute;dicos reconhecem a import&acirc;ncia do AF no contexto de uma gravidez, sendo praticamente un&acirc;nimes em considerar que este previne a ocorr&ecirc;ncia de malforma&ccedil;&otilde;es do tubo neural e n&atilde;o t&ecirc;m experi&ecirc;ncia da ocorr&ecirc;ncia de efeitos adversos. Contudo, apontam, por vezes, outras indica&ccedil;&otilde;es para a realiza&ccedil;&atilde;o de suplementa&ccedil;&atilde;o para as quais a evid&ecirc;ncia &eacute; menos consistente (19). Quanto &agrave;s janelas temporais &oacute;timas de suplementa&ccedil;&atilde;o, muitos m&eacute;dicos defendem como in&iacute;cio ideal da suplementa&ccedil;&atilde;o a pr&eacute;-conce&ccedil;&atilde;o e/ou primeiro trimestre de gravidez, mas no que respeita ao t&eacute;rmino dessa janela de maximiza&ccedil;&atilde;o do benef&iacute;cio existe uma maior diversidade de opini&otilde;es. Foi poss&iacute;vel perceber unanimidade na dificuldade de implementa&ccedil;&atilde;o deste timing ideal de suplementa&ccedil;&atilde;o, por falta de oportunidade, j&aacute; que, como &eacute; do conhecimento generalizado, uma grande parte das mulheres n&atilde;o realiza consulta de planeamento da gravidez, recorrendo aos servi&ccedil;os de sa&uacute;de apenas quando sabem que est&atilde;o gr&aacute;vidas. &Eacute; importante referir que esta falta de oportunidade n&atilde;o dever&aacute; justificar o prolongamento da suplementa&ccedil;&atilde;o para al&eacute;m do per&iacute;odo ideal preconizado, embora esta ideia tenha ficado subjacente em algumas considera&ccedil;&otilde;es tecidas pelos m&eacute;dicos, no presente estudo.</p>     <p>Efetivamente, a falta de informa&ccedil;&atilde;o sobre os potenciais riscos de uma suplementa&ccedil;&atilde;o excessiva em AF, pode estar na base da decis&atilde;o cl&iacute;nica da manuten&ccedil;&atilde;o da suplementa&ccedil;&atilde;o ao longo da gravidez, mesmo sem que este prolongamento esteja previsto nas orienta&ccedil;&otilde;es ou normas cl&iacute;nicas. Como referido acima e revisto anteriormente pelo nosso grupo, este excesso poder&aacute; acarretar riscos para a m&atilde;e e para o filho (15), al&eacute;m de poder interferir com os n&iacute;veis de vitamina B12, acarretando consequ&ecirc;ncias importantes para a mulher (20).</p>     <p>De uma forma muito consistente, observou-se desconhecimento em rela&ccedil;&atilde;o &agrave; dose de AF prescrita, muitas vezes com a assun&ccedil;&atilde;o, err&oacute;nea, de que as formula&ccedil;&otilde;es dispon&iacute;veis nas farm&aacute;cias portuguesas e indicadas para o efeito possuem a dose adequada. Este parece ser, por isso, um ponto crucial que merece maior esclarecimento entre os cl&iacute;nicos.</p>     <p>Por outro lado, foi interessante perceber que a prescri&ccedil;&atilde;o de multivitam&iacute;nicos foi frequentemente referida como sendo realizada com ajuste ao tipo de alimenta&ccedil;&atilde;o da gr&aacute;vida, sem contudo se perceber a exist&ecirc;ncia de uma recomenda&ccedil;&atilde;o generalizada destas formula&ccedil;&otilde;es. Ainda com respeito a esta quest&atilde;o observou-se que a maioria dos m&eacute;dicos prescreve tamb&eacute;m iodo &agrave; mulher gr&aacute;vida, revelando grande ades&atilde;o &agrave; orienta&ccedil;&atilde;o t&eacute;cnica 011/2013 da Dire&ccedil;&atilde;o-Geral da Sa&uacute;de. N&atilde;o deixa de ser curioso que apenas tr&ecirc;s m&eacute;dicos tenham feito alus&atilde;o &agrave; suplementa&ccedil;&atilde;o com ferro. No estudo realizado por Pinto et al. (3) a suplementa&ccedil;&atilde;o com este mineral ocorreu em cerca de 76% das gr&aacute;vidas a partir do segundo trimestre de gravidez, ultrapassando os 40% j&aacute; no primeiro trimestre. &Eacute; fortemente recomendado que se explore igualmente o conhecimento dos enfermeiros sobre este mesmo tema, nomeadamente por atualmente surgir a figura do enfermeiro de fam&iacute;lia que se pretende que tenha um contacto muito pr&oacute;ximo com as pessoas, tendo um papel decisivo na educa&ccedil;&atilde;o para a sa&uacute;de.</p>     <p>Apesar de este estudo ter sido conduzido em 2014/2015, at&eacute; ao momento n&atilde;o existiu por parte da Dire&ccedil;&atilde;o-Geral da Sa&uacute;de nenhuma revoga&ccedil;&atilde;o da circular normativa N.&ordm;: 02/DSMIA de 16/01/06 nem foi criado nenhum grupo de trabalho, &agrave; semelhan&ccedil;a do que foi criado pela Dire&ccedil;&atilde;o-Geral da Sa&uacute;de em novembro de 2018 sobre a suplementa&ccedil;&atilde;o em iodo da crian&ccedil;a e da gr&aacute;vida, com o intuito de rever as orienta&ccedil;&otilde;es de suplementa&ccedil;&atilde;o bem como de definir normas de monitoriza&ccedil;&atilde;o. Este facto demonstra uma evidente lacuna nesta &aacute;rea e demonstra a pertin&ecirc;ncia e atualidade do tema estudado. Adicionalmente, com base em investiga&ccedil;&atilde;o subsequente ainda n&atilde;o publicada, os autores verificaram que a posi&ccedil;&atilde;o dos cl&iacute;nicos se mant&eacute;m inalterada.</p>     <p><strong>CONCLUS&Otilde;ES</strong></p>     <p>Em suma, este estudo descreve perce&ccedil;&otilde;es e pr&aacute;ticas cl&iacute;nicas sobre a prescri&ccedil;&atilde;o de suplementa&ccedil;&atilde;o com AF na gravidez, evidenciando por um lado o reconhecimento generalizado da import&acirc;ncia desta vitamina na gravidez mas, por outro, que h&aacute; inconsist&ecirc;ncia nas perce&ccedil;&otilde;es cl&iacute;nicas no que respeita aos per&iacute;odos ideais de suplementa&ccedil;&atilde;o, em particular a altura ideal de paragem de suplementa&ccedil;&atilde;o, e no que respeita &agrave; dose de AF a suplementar. Por estes motivos, e dado os estudos existentes sobre os potenciais efeitos adversos da suplementa&ccedil;&atilde;o com doses excessivas e/ou temporalmente desadequadas, este estudo evidencia a pertin&ecirc;ncia de um esfor&ccedil;o conjunto nacional para a homogeneiza&ccedil;&atilde;o de pr&aacute;ticas cl&iacute;nicas concretas no que diz respeito &agrave; prescri&ccedil;&atilde;o de suplementa&ccedil;&atilde;o com AF na gravidez, sugerindo-se a revis&atilde;o da circular normativa em vigor (N.&ordm;: 02/DSMIA de 16/01/06) com retifica&ccedil;&atilde;o da dosagem de AF a suplementar e a introdu&ccedil;&atilde;o no mercado portugu&ecirc;s de um medicamento comparticipado contendo apenas AF com a dosagem recomendada de 0,4 mg.</p>     <p><strong>AGRADECIMENTOS</strong></p>     ]]></body>
<body><![CDATA[<p>Este artigo foi financiado por fundos nacionais atrav&eacute;s da FCT - Funda&ccedil;&atilde;o para a Ci&ecirc;ncia e Tecnologia e CINTESIS, Unidade de I&amp;D (refer&ecirc;ncia UID/IC/5255/2019).</p>     <p>&nbsp;</p>     <p><strong>REFER&Ecirc;NCIAS BIBLIOGR&Aacute;FICAS</strong></p> <ol>     <li>Wald N and Sneddon J. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. MRC Vitamin Study Research Group. Lancet,1991. 338(8760):131-7. <a href="http://dx.doi.org/10.1016/0140-6736(91)90133-A" target="_blank">doi.org/10.1016/0140-6736(91)90133-A</a>.</li>     <li>Czeizel AE and Dudas I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med, 1992. 327(26):1832-5. doi: <a href="http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199212243272602" target="_blank">10.1056/NEJM199212243272602</a>.</li>     <li>Pinto E, Barros H, Santos Silva I. Dietary intake and nutritional adequacy prior to conception and during pregnancy: a follow-up study in the north of Portugal. Public Health Nutr, 2009. 12(7): 922-31. doi: <a href="http://dx.doi.org/10.1017/S1368980008003595" target="_blank">10.1017/S1368980008003595</a>.</li>     <li>WHO, Guideline: Daily iron and folic acid supplementation in pregnant women. Geneva. 2012, World Health Organization.</li>     <li>Direc&ccedil;&atilde;o-Geral da Sa&uacute;de. Programa Nacional para a Vigil&acirc;ncia da Gravidez de Baixo Risco (2015). ISBN 978 972 675 233 2.</li>     <li>Mrc Vitamin StudyRresearch Group. Prevention of neural tube defects: Results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet 338, 131&ndash;137, 1991. <a href="http://dx.doi.org/10.1016/0140-6736(91)90133-A" target="_blank">doi.org/10.1016/0140-6736(91)90133-A</a>.</li>     <li>Keating E, Correia-Branco A, Araujo JR, Meireles M, Fernandes R, Guardao L, et al. Excess perigestational folic acid exposure induces metabolic dysfunction in post-natal life. J Endocrinol, 2015. 224(3):245-59. doi: <a href="http://dx.doi.org/10.1530/JOE-14-0448" target="_blank">10.1530/JOE-14-0448</a>.</li>     ]]></body>
<body><![CDATA[<li>Roy S, Kale A, Dangat K, Sable P, Kulkarni A, and Joshi S. Maternal micronutrients (folic acid and vitamin B(12)) and omega 3 fatty acids: implications for neurodevelopmental risk in the rat offspring. Brain Dev, 2012. 34(1):64-71. doi:v <a href="http://dx.doi.org/10.1016/j.braindev.2011.01.002" target="_blank">10.1016/j.braindev.2011.01.002</a>.</li>     <li>Mikael LG, Deng L, Paul L, Selhub J, and Rozen R. Moderately high intake of folic acid has a negative impact on mouse embryonic development. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, 2013. 97(1):47-52. doi: <a href="http://dx.doi.org/10.1002/bdra.23092" target="_blank">10.1002/bdra.23092</a>.</li>     <li>Plumptre L, Masih S , Ly A, Aufreiter S, Sohn K, Croxford R. et al. High concentrations of folate and unmetabolized folic acid in a cohort of pregnant Canadian women and umbilical cord blood. The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 102, Issue 4, October 2015, 848&ndash;857.</li>     <li>Chu D, Li L, Jiang Y, Tan J, Ji J, Zhang Y, et al. Excess Folic Acid Supplementation Before and During Pregnancy and Lactation Activates Fos Gene Expression and Alters Behaviors in Male Mouse Offspring. Front Neurosci. 2019. doi: <a href="http://dx.doi.org/10.3389/fnins.2019.00313" target="_blank">10.3389/fnins.2019.00313</a>.</li>     <li>Tojal A, Neves C, Veiga H, Ferreira S, Rodrigues I, Martel F. et al. Perigestational high folic acid: impact on offspring's peripheral metabolic response. Food Funct. 2019 Nov 1; 10(11):7216-7226. Doi: <a href="http://dx.doi.org/10.1039/c9fo01807g" target="_blank">10.1039/c9fo01807g</a>.</li>     <li>Yang NV, Pannia E, Chatterjee D, Kubant R, Ho M, Hammoud R, et al. Gestational folic acid content alters the development and function of hypothalamic food intake regulating neurons in Wistar rat offspring post-weaning.Nutr Neurosci. 2018 May 30:1-12. doi: <a href="http://dx.doi.org/10.1080/1028415X.2018.1479628" target="_blank">10.1080/1028415X.2018.1479628</a>.</li>     <li>Huang, Y. He, X. Sun, Y. He Y. Li and C. Sun, Maternal high folic acid supplement promotes glucose intolerance and insulin resistance in male mouse offspring fed a highfat diet, Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 6298&ndash;6313. doi: <a href="http://dx.doi.org/10.3390/ijms15046298" target="_blank">10.3390/ijms15046298</a>.</li>     <li>Silva C, Keating E, Pinto E. The impact of folic acid supplementation on gestational and long term health: Critical temporal windows, benefits and risks. Porto Biomed. 2017;2(6):315&ndash;32. <a href="http://dx.doi.org/10.1016/j.pbj.2017.05.006" target="_blank">doi.org/10.1016/j.pbj.2017.05.006</a>.</li>     <li>Whitrow MJ, Moore VM, Rumbold AR, and Davies MJ. Effect of supplemental folic acid in pregnancy on childhood asthma: a prospective birth cohort study. Am J Epidemiol, 2009. 170(12):1486-93. <a href="http://dx.doi.org/10.1093/aje/kwp315" target="_blank">doi.org/10.1093/aje/kwp315</a>.</li>     <li>Instituto Nacional de Sa&uacute;de Doutor Ricardo Jorge. Preven&ccedil;&atilde;o prim&aacute;ria dos defeitos do tubo neural &ndash; ades&atilde;o &agrave; toma de &aacute;cido f&oacute;lico: resultados preliminares da Rede M&eacute;dicos- Lisboa: Boletim epidemiol&oacute;gico n&ordm;20, 2&ordf; s&eacute;rie. INSA, 2007.(acedido em 10 de novembro de 2019), dispon&iacute;vel em <a href="http://hdl.handle.net/10400.18/4872" target="_blank">http://hdl.handle.net/10400.18/4872</a>.</li>     ]]></body>
<body><![CDATA[<li>Cleland JA. The qualitative orientation in medical education research. Korean J Med Educ. 2017;29(2):61&ndash;71. doi: <a href="http://dx.doi.org/10.3946/kjme.2017.53" target="_blank">10.3946/kjme.2017.53</a>.</li>     <li>Chmielewska A, Dziechciarz P, Gieruszczak-BiaÅ‚ek D, Horvath A, PieÅ›cik-Lech M, RuszczyÅ„ski M, et al. H.Effects of prenatal and/or postnatal supplementation with iron, PUFA or folic acid on neurodevelopment: Update. British Journal of _Nutrition. 2019. 122(S1). doi: <a href="http://dx.doi.org/10.1017/S0007114514004243" target="_blank">10.1017/S0007114514004243</a>.</li>     <li>Paul L, Selhub J. Interaction between excess folate and low vitamin B12 status. Vol. 53, Molecular Aspects of Medicine. Elsevier Ltd; 2017. p. 43&ndash;7. doi: <a href="http://dx.doi.org/10.1016/j.mam.2016.11.004" target="_blank">10.1016/j.mam.2016.11.004</a>.</li>     </ol>     <p></p>     <p>&nbsp;</p>     <p>  <b><a href="#topc0">Endere&#231;o para correspond&#234;ncia</a><a name="c0"></a></b>     <p>Carla Silva</p>     <p>Rua da Telheira, n.&ordm; 479 - A 4, 4250-483 Porto, Portugal</p> <a href="mailto:carla.rib.silva@gmail.com">carla.rib.silva@gmail.com</a></p>     <p>&nbsp;</p>     ]]></body>
<body><![CDATA[<p>Recebido a 1 de agosto de 2019</p>     <p>Aceite a 10 de novembro de 2019</p>     <p>&nbsp;</p>      ]]></body><back>
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