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Arquivos de Medicina

versão On-line ISSN 2183-2447

Arq Med vol.27 no.2 Porto abr. 2013

 

ARTIGO DE REVISÃO

Terapêutica farmacológica na doença de Alzheimer: progressos e esperanças futuras

Pharmacological therapy in Alzheimer’s disease: progress and future hopes

Sofia Ferreira1, João Massano2,3

 

1Mestrado Integrado em medicina, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

2Serviço de neurologia, Centro hospitalar São João, Porto

3Departamento de neurociências clínicas e saúde Mental, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

 

Correspondência

 

RESUMO

Estima-se que mais de 24 milhões de pessoas padeçam de demência a nível mundial, existindo em Portugal mais de 150 mil pessoas afetadas. Dessas, cerca de 90 mil terão Doença de Alzheimer (DA). Tendo em conta o envelhecimento da população e o aumento da esperança média de vida, assim como o impacto deletério da doença, torna-se fundamental a existência de uma terapêutica que modifique o curso da doença ou, idealmente, preventiva. No entanto, esta não é a realidade atual. Vários ensaios clínicos têm sido desenvolvidos para determinar a eficácia de novos fármacos no tratamento da DA. São fármacos variados, com mecanismos de ação diferentes. O objetivo deste trabalho é fazer uma revisão dos progressos alcançados até ao momento presente relativamente às intervenções terapêuticas farmacológicas na DA, em particular as que possam ter efeito modificador da doença, bem como os fármacos em desenvolvimento, pelo que foi efetuada uma pesquisa da literatura e ensaios clínicos registados em http://www.clinicaltrials.gov. O entusiasmo inicial, principalmente em relação aos fármacos que influenciam a via amiloidogénica, tem-se esbatido, uma vez que muitos ensaios clínicos têm partilhado resultados desanimadores (é o caso de semagacestat, tarenflurbil, tramiprosato, valproato, phenserine e dimebon). Assim, a esperança voltou-se para novos agentes (PBT2, imunização passiva, davunetide, azul de metileno, huperzine A, neurotrofinas, insulina intra-nasal, entre outros). A ausência de concordância entre os resultados obtidos em modelos animais e em ensaios clínicos pode dever-se a insuficiências metodológicas, mas também ao conhecimento ainda insuficiente acerca da fisiopatologia da doença.

Palavras-chave: Doença DE alzheimer; demência; terapêutica modificadora de doença; tratamento; farmacoterapia

 

ABSTRACT

It is estimated that over 24 million people suffer from dementia worldwide; in Portugal more than 150000 people are affected, and 90000 of these have Alzheimer’s disease (AD). Considering the aging of the population and increasing life expectancy, as well as the deleterious impact of the disease, it becomes essential to obtain a disease-modifying treatment or, ideally, preventive. However, this is not the current reality. The aim of this manuscript is to review the progresses achieved so far with regard to pharmacological therapies in AD, particularly those with potential disease modifying effect, as well as drugs under development. A literature search has been performed, supplemented by analysis of clinical trials registered in the website clinicaltrials.gov. Several clinical trials have been developed to determine the effectiveness of new drugs in the treatment of AD. There are different drugs with different mechanisms of action. The initial excitement, especially regarding drugs which influence the amyloidogenic pathway, has faded, since many clinical trials have shown disappointing results (such as the cases of semagacestat, tarenflurbil, tramiprosate, valproate, phenserine and dimebon). Thus, new agents are under investigation (PBT2, passive immunization, davunetide, methylene blue, huperzine A, neurotrophins, intranasal insulin, among others). The lack of agreement between results observed in animal models and those seen in clinical trials may be due to methodological shortcomings or to the still insufficient knowledge concerning the pathophysiology of the disease.

Key-words: Alzheimer’s disease; dementia; disease-modifying therapy; treatment; pharmacotherapy

 

INTRODUÇÃO

Estima-se que mais de 24 milhões de pessoas padeçam de demência a nível mundial,1 existindo em Portugal cerca de 153 000 pessoas afetadas.2 Dessas, 90 000 têm Doença de Alzheimer (DA).2 De facto, a DA constitui a principal demência neurodegenerativa, sendo responsável por 50-60% dos casos de demência.3 Na DA ocorre uma deterioração insidiosa, progressiva e persistente da cognição, capacidade funcional e comportamento,4 manifestandose inicialmente por défices da memória episódica. Caracteriza-se por perda neuronal, inicialmente na região temporal medial, e associa-se histologicamente a placas senis, formadas pela acumulação extracelular da proteína beta-amilóide, e a tranças neurofibrilares, compostas pela proteína tau hiperfosforilada, lesões essas que foram documentadas pela primeira vez em 1906 por Alois Alzheimer (3). O principal fator de risco é a idade.5 Verifica-se que a incidência da doença duplica a cada cinco anos a partir dos 65 anos de idade, pelo que uma em cada três pessoas com mais de 85 anos sofre da doença.5 Nos últimos anos tem sido verificado um envelhecimento da população e um aumento da esperança média de vida, pelo que as patologias mais frequentes em idosos aumentam, das quais se destaca a demência e a DA. Assim, é expectável que a demência atinja, em 2040, cerca de 81 milhões de pessoas.3,6 Tendo em conta o impacto deletério da DA nas capacidades dos doentes, que perdem a autonomia nas atividades da vida diária e se tornam dependentes de terceiros, as repercussões sentidas no doente, família e comunidade, assim como as consequências económicas, torna-se fundamental a existência de um tratamento modificador da doença ou, idealmente, preventivo, da DA. No entanto, esta não é a realidade atual. A farmacoterapia disponível não permite retardar a perda neuronal,4 atuando de modo sintomático. Interfere com a neurotransmissão colinérgica (inibidores da acetilcolinesterase: donepezilo, rivastigmina, galantamina) ou glutamatérgica (antagonistas dos recetores NMDA: memantina), melhorando principalmente os sintomas cognitivos.Para os sintomas comportamentais e psiquiátricos são utilizados também antidepressivos, neuroléticos, ansiolíticos, antiepiléticos.

A melhoria do conhecimento sobre a fisiopatologia da doença3 possibilitou encarar novas terapêuticas, com possível intervenção no curso natural da doença, pelo que vários estudos investigacionais têm sido realizados. O objetivo deste trabalho é fazer uma revisão dos progressos alcançados até ao momento presente relativamente às intervenções terapêuticas farmacológicas na DA, em particular as que possam ter efeito modificador da doença, bem como os fármacos em desenvolvimento.

 

MÉTODOS

Foi efetuada uma pesquisa da literatura através da base de dados eletrónica medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/), utilizando a seguinte query: (therapeutics [meSh] Or treatment Or therapy) AND (alzheimer Or “alzheimer disease” [meSh]). A lista de referências obtida e respetivos resumos foram analisados por um revisor. As dúvidas quanto à inclusão dos artigos, após leitura do título e resumo correspondentes, foram esclarecidas através da leitura do seu texto integral. Foram incluídos estudos que cumprissem todos os seguintes critérios: estudos originais, escritos em inglês, publicados entre Novembro de 2006 e Outubro de 2011 e que abordassem novos tratamentos em estudo para a DA. Foram preferidos ensaios clínicos e estudos aleatorizados controlados, tendo sido analisadas também as revisões sobre o tema. A informação obtida foi complementada pela análise dos ensaios clínicos registados em DA, através da consulta do sítio eletrónico http://www.clinicaltrials.gov. A lista de referências dos artigos incluídos nesta revisão foi adicionalmente examinada, para se proceder a posterior leitura de potenciais artigos relevantes para o tema. A extração de dados relevantes dos artigos incluídos foi realizada de acordo com um protocolo previamente definido que incluiu os seguintes parâmetros: via da proteína beta-amilóide, via da proteína tau e outros fármacos. A análise das características dos ensaios clínicos baseou-se nos seguintes critérios: mecanismo de ação, nome do fármaco, fase de estudo, tipo de estudo, desenho de estudo, outcome avaliado, método de avaliação, duração, população, estadio da DA, outros tratamentos concomitantes. Para cada fármaco apresentam-se os ensaios clínicos mais relevantes, assim como aqueles que estão a decorrer.

 

RESULTADOS

São vários os mecanismos envolvidos na patogénese da DA: agregação e deposição de beta-amilóide, hiperfosforilação da proteína tau, disfunção neurovascular, processos inflamatórios, stress oxidativo, disfunção mitocondrial.3 Assim, são também variados os mecanismos de ação dos fármacos em estudo como modificadores do curso natural da doença.

Via da Proteína beta-amilóide

A proteína precursora de amilóide (APP) pode sofrer inicialmente a ação da beta-secretase ou alfa-secretase. No primeiro caso, após a segunda clivagem, mediada pela gama-secretase, formam-se os monómeros, oligómeros e peptídeos de beta-amilóide.5 Destes, a Aß40 é o mais frequente, enquanto a Aß42 apresenta maior tendência para formar agregados insolúveis, envolvidos na toxicidade neuronal.5 Esses peptídeos sofrem depois a ação de um conjunto de enzimas,5 ocorrendo a sua degradação e eliminação cerebral. Se a produção desses peptídeos superar a capacidade de depuração, vão-se acumular e levar à formação de placas senis.3 Atualmente fala-se na possibilidade dos oligómeros solúveis de beta-amilóide serem mais tóxicos que as placas senis, na medida em que não se verifica uma boa correlação entre o número de placas e a gravidade da doença, correlação essa que parece existir para os oligómeros.5 Este processo denomina-se via amiloidogénica.3,5 Na via não amiloidogénica, a APP sofre clivagem sequencial pela alfa-secretase e gama-secretase (3,5), não se formam peptídeos beta-amilóide e não há associação deste processo a toxicidade neuronal.

A maioria dos fármacos desenvolvidos enquadra-se nesta categoria; procuram reduzir a produção, evitar a agregação e/ou promover a eliminação de beta-amilóide. A da Tabela 1 documenta as diferentes investigações que têm sido realizadas para avaliar os efeitos desses fármacos. O primeiro grupo diminui a formação de beta-amilóide através da modulação enzimática: inibem as enzimas beta-secretase e gama-secretase ou estimulam a alfa-secretase. O estudo de inibidores da beta-secretase encontra-se numa fase inicial devido a dificuldades no desenvolvimento de moléculas que sejam capazes de sofrer a ação da enzima e atravessar a barreira hemato-encefálica.6 Um exemplo é CTS-21166 (ZPQ-2166), que reduziu os níveis de beta-amilóide em modelos animais e foi considerado seguro e bem tolerado em adultos saudáveis.7 um outro inibidor, MK-8931, vai entrar num ensaio clínico para se conhecer a segurança e tolerabilidade. Pelo contrário, a investigação dos inibidores da gama-secretase encontra-se mais avançada. Um dos objetivos consiste na criação de inibidores capazes de reduzir seletivamente a produção de beta-amilóide, sem interferir com outros substratos,8 nomeadamente a via de sinalização do notch, para eliminar a toxicidade gastrointestinal, hematológica e cutânea.9 Dentro deste grupo, o semagacestat (LY450139) é o melhor documentado. Os estudos referem eventos adversos cutâneos e gastrointestinais e apontam para uma redução dos níveis de beta-amilóide no plasma.8 contrariamente ao documentado em modelos animais,8 nem todos os estudos verificaram essa redução no líquido céfalo-raquidiano (LCR).10 Foram iniciados dois ensaios clínicos para avaliar a eficácia na DA, que foram interrompidos quando se verificou uma deterioração cognitiva e funcional dos doentes expostos ao semagacestat.11,12 Posteriormente, um estudo aberto, centrado nos doentes que terminaram 88 semanas de intervenção, procurou avaliar alterações cognitivas e funcionais, nas concentrações de beta-amilóide no plasma e LCR e no volume cerebral, 24 meses após a cessação do tratamento, aguardando-se os resultados. Têm sido desenvolvidos outros fármacos com este mecanismo de ação. O MK-0752 é também responsável pela inibição da via do notch,8 sendo investigado em oncologia.A toxicidade gastrointestinal e hematológica não ocorre com BMS-708163, PF-3084014, begacestat (GSi-953) e E-2012, porque a inibição da via do notch é menor. Todos reduziram os níveis de Aß40 no plasma e LCR, em modelos animais,8,13,14 encontrando-se em investigação a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica em indivíduos saudáveis ou com DA. A gama-secretase é também o alvo de atuação de um conjunto agentes que reduzem seletivamente os níveis de Aß42 (SALA). isto acontece porque modulam a atividade da gama-secretase, promovendo a formação de peptídeos mais pequenos em detrimento de Aß42 (15). O tarenflurbil (MPC-7869) é um exemplo. Apesar dos resultados encorajadores sobre a eficácia na doença ligeira,16 um estudo posterior, de fase III,15 veio refutar os efeitos positivos na cognição e capacidade funcional. Desde então, outros ensaios clínicos foram terminados. O tarenfluril é o enantiómero dextrógiro do flurbiprofeno, um anti-inflamatório não esteróide (AINE). Outros AINE mostraram capacidade para reduzir os níveis de Aß42.17 Outra forma de reduzir a produção de betaamilóide consiste na estimulação da via não amiloidogénica do metabolismo de APP, através da estimulação da alfa-secretase. O etozolate (EHT0202) está a ser investigado na DA e mostrou-se seguro e bem tolerado.18 EGCG, o principal polifenol do chá verde, é outro exemplo, reduzindo os níveis de beta-amilóide e a formação de placas senis em modelos animais.19 São-lhe atribuídas outras ações, como prevenção da agregação de oligómeros de beta-amilóide e modulação da proteína tau,19 ação anti-inflamatória e anti-oxidante,20 melhoria da função mitocondrial,21 estando a ser desenvolvido um estudo para avaliar os efeitos na DA.

O segundo grupo de fármacos engloba os inibidores da agregação de beta-amilóide. O tramiprosato liga-se a monómeros de beta-amilóide, evitando a sua agregação e deposição cerebral.22 Embora se verifique redução dos níveis de Aß42 no LCR em doentes com DA,22,23 a ausência de uma melhoria estatisticamente significativa da função cognitiva,24 motivou o abandono da investigação. O scyllo-inositol (ELND-005), outro inibidor da agregação de beta-amilóide, reduziu os seus níveis cerebrais e a formação de placas25 e melhorou défices de memória26 em modelos animais. um ensaio clínico27 documentou uma redução dos níveis de Aß42 no LCR com a dose mais baixa, no entanto, não se verificou melhoria dos parâmetros cognitivos e funcionais avaliados.27 um aspeto particular foi encontrar-se um aumento maior no volume ventricular nos doentes expostos ao ELND-005, que apesar de pequeno, foi estatisticamente significativo.27 Uma análise separada dos resultados obtidos em doentes em estadios diferentes da doença (ligeira ou moderada), apontou para a possibilidade de haver uma melhoria cognitiva e funcional no primeiro grupo.27 Os doentes que concluíram as 78 semanas de intervenção foram seguidos, em ensaio aberto, por mais 12 meses, sendo-lhes administrado ElND-005 para caracterizar melhor a segurança e tolerabilidade. Outro inibidor da agregação é PBT-2. Liga-se a iões cobre e zinco que medeiam a agregação de beta-amilóide, inibindo-a.28 Após o sucesso do clioquinol (abandonado devido a problemas na sua produção),29 o PBT2 tem merecido especial interesse. mostrouse eficaz na rápida redução dos níveis de betaamilóide e na melhoria cognitiva, em modelos animais.30 Na DA ligeira foi bem tolerado e seguro e reduziu os níveis de Aß40 e Aß42 no LCR.28 Documentou-se uma melhoria da função executiva, o que justifica uma avaliação mais adequada das suas ações.28

A estimulação da eliminação de beta-amilóide ­centra-se na imunização ativa ou passiva. No primeiro caso, a imunização com AN-1792 (peptídeo Aß42 produzido sinteticamente), favorece a produção de anticorpos anti-AN-1792, estimulando a depuração de beta-amilóide.31 um estudo foi terminado devido à ocorrência de casos de meningoencefalite. 32 Os doentes foram seguidos, verificando-se uma melhoria no NTB, apesar de os volumes cerebral e ventricular terem reduzido e aumentado, respetivamente, em doentes respondedores (produção de anticorpos após a primeira injeção superior ao valor considerado adequado para se obter benefício clínico).33,34 Aproximadamente 4,6 anos após a imunização, os doentes respondedores mantinham os níveis de anticorpos baixos, mas detetáveis, e evidenciavam melhoria funcional e menor dependência de terceiros.31 Não foram documentados novos casos de meningoen cefalite.31

Devido à toxicidade encontrada com AN-1792, atribuída à estimulação das células T, desenvolveram-se moléculas capazes de atuar seletivamente em células B.9 ACC-001 e CAD-106 estão a ser investigados, assim como vacinas da tecnologia AFFITOPE, AD-01 e AD-02, que usam pequenos peptídeos que mimetizam fragmentos de beta-amilóide e não a molécula completa.35 A imunização passiva baseia-se na administração direta de anticorpos, verificando-se, em modelos animais, redução dos depósitos de beta-amilóide.36 O bapineuzumab é um anticorpo monoclonal humanizado anti-betaamilóide. São vários os estudos que estão a decorrer para avaliar a eficácia na DA, sendo uma das principais esperanças como modificador do curso da doença. Embora não se verificasse uma melhoria cognitiva nos doentes expostos ao bapineuzumab, reportou-se um possível benefício cognitivo e uma redução da perda de volume cerebral em doentes não portadores do alelo APOEe4.37 Os casos de edema cerebral vasogénico ocorreram principalmente em doentes expostos à dose mais alta de bapineuzumab e nos portadores desse alelo.37 O solanezumab é outro anticorpo monoclonal humanizado que se liga a beta-amilóide, sendo seguro e bem tolerado38 e responsável por alterações nos níveis de betaamilóide no LCR e no plasma.38 Não modificou os parâmetros cognitivos,38 mas continua em estudo. Outros exemplos são: ponezumab (PF-04360365), em estudo em indivíduos saudáveis e com DA, e NAB-61 e NU-6 (neutralizam principalmente os oligómeros de beta-amilóide39), em estudo em animais.

Outra alternativa consiste na administração de imunoglobulina intravenosa, já utilizada nas imunodeficiências humorais.40 É obtida do plasma de humanos saudáveis e acredita-se que contém anticorpos anti-beta-amilóide, que estão reduzidos na DA.41 Os níveis de beta-amilóide reduziram no LCR e aumentaram no plasma em doentes expostos, documentando-se também uma melhoria da função cognitiva.41 A investigação sobre a eficácia continua.

Via da Proteína tau

A proteína tau, com localização axonal, liga-se aos microtúbulos, permitindo a sua associação e estabilização, e, assim, facilita o transporte de vesículas e o normal funcionamento das sinapses.3,5 É o principal componente das tranças neurofibrilares, surgindo na forma hiperfosforilada.5 A hiperfosforilação deve-se ao desequilíbrio entre a ação de cinases (GSK-3, CDK5) e de fosfatases (PP-1, PP-2a)3 e torna esta proteína insolúvel.5 consequentemente, perde afinidade para os microtúbulos, estes dissociam-se, comprometendo o transporte axonal e a transmissão sináptica.3 O mecanismo de ação dos fármacos em estudo consiste na inibição da fosforilação da proteína tau ou na inibição da sua agregação.6 A Tabela 2 reúne as características dos diferentes estudos realizados.

Vários inibidores da GSK-3 têm sido avaliados. O lítio e o valproato, por exemplo, têm sido associados à redução da fosforilação da proteína tau, entre outros efeitos neuroprotetores.42,43 Contudo, em dois ensaios clínicos,42,44 os doentes tratados com lítio não obtiveram melhoria em parâmetros cognitivos na doença ligeira a moderada. Pelo contrário, um estudo mais recente,45 centrado numa fase mais precoce da doença e com duração mais longa, documentou uma redução da proteína tau fosforilada e uma melhoria da cognição e atenção com lítio, não havendo alterações noutros indicadores. Todos os estudos42,44,45 destacam mais eventos adversos com lítio do que com placebo, mas geralmente ligeiros e transitórios.

Quanto ao valproato, não foram identificadas melhorias cognitivas ou funcionais,43,46 havendo mesmo um declínio cognitivo maior com valproato, ao fim de 6 e 12 meses de tratamento, não se mantendo aos 18 e 24 meses.43 identificou-se também uma diminuição maior do volume cerebral após 12 meses de tratamento. Os eventos adversos foram mais frequentes com valproato. Não foram graves, mas a taxa de abandono foi considerável.46

O davunetide (NAP, AL-108, AL-208), com acção neuroprotetora em modelos animais,47,48 atua também como inibidor da GSK-3.47 foi avaliado no Défice cognitivo ligeiro e demonstrou boa tolerabilidade e segurança e melhoria cognitiva.49 O tideglusib (NP-12, NP-031112) também reduz a hiperfosforilação da proteína tau e deposição da proteína beta-amilóide em modelos animais,50 sendo também descrita a ação como ativador do recetor nuclear PPAR-gama.51 Têm sido conduzidos estudos para avaliar a sua tolerabilidade e segurança, havendo já um ensaio clínico que estuda a eficácia na DA. Relativamente à nicotinamida (vitamina B3), considera-se que, pela redução de uma forma de proteína tau fosforilada que dificulta a associação dos microtúbulos e pelo aumento de proteínas que facilitam essa associação, possibilita a estabilização dos microtúbulos.52 um ensaio clínico de fase i está a decorrer que procura avaliar a sua segurança, tolerabilidade e eficácia na DA. O azul de metileno, com várias aplicações em medicina,53 mostrou também uma provável ação como modificador do curso da doença.54 Vários mecanismos de atuação foram descritos, destacando-se o seu papel como inibidor da agregação da proteína tau, dissolvendo polímeros já formados,53 entre outros (melhoria da função mitocondrial e da neurotransmissão, ação anti-inflamatória, diminuição da formação de placas senis).53 Documentou-se melhoria cognitiva, com boa segurança e tolerabilidade.54,55

Outros fármacos

Como se documenta na Tabela 3, além dos fármacos que influenciam o metabolismo das proteínas betaamilóide e tau, outros mecanismos de ação têm sido alvo de estudo. A DA caracteriza-se pela afeção precoce da transmissão colinérgica,9 que foi, desde cedo, o alvo privilegiado no tratamento da doença, podendo ser melhorada com o uso de inibidores da acetilcolinesterase ou moduladores dos recetores nicotínicos ou muscarínicos.9 Além dos inibidores da acetilcolinesterase já aprovados parao tratamento, existem outros que partilham esse mecanismo de ação. O phenserine é um inibidor não competitivo dessa enzima e é capaz de reduzir a produção de beta-amilóide.56 Nos ensaios clínicos, mostrou-se segura e bem tolerada, havendo dúvidas quanto à eficácia.57 Um estudo de fase III58 documentou uma melhoria cognitiva não estatisticamente significativa, levando à suspensão de dois ensaios clínicos em curso. Apesar desses estudos não terem sido concluídos, verificou-se uma melhoria estatisticamente significativa na ADAS-Cog, ao fim de 12 semanas de tratamento.57 Não foram realizados novos ensaios clínicos, evidenciando-se o recrutamento de indivíduos para um com posiphen, o enantiómero dextrógiro. É responsável por uma menor inibição enzimática, mantendo a capacidade de reduzir a produção de beta-amilóide, podendo ser vantajoso porque a dose administrada não é limitada por efeitos adversos colinérgicos.59

A huperzine A, derivada da planta Huperzia serrata, inibe a acetilcolinesterase,60 parecendo antagonizar também os recetores NMDA61 e reduzir a via amiloidogénica.62 Na DA, mostrou ser segura e bem tolerada, associando-se a melhorias cognitivas com a dose mais alta.60 Estes resultados foram encorajadores, estando-se a recrutar indivíduos para um novo ensaio clínico. Quanto aos agonistas dos recetores nicotínicos, refere-se o AZD-3480 (TC-1734), agonista seletivo dos recetores nicotínicos a4ß2 e a2ß2, cuja eficácia na DA terá que ser melhor clarificada. Num estudo,63 não se verificou melhoria estatisticamente significativa na ADAS-Cog, apesar de essa ocorrer com outros indicadores. Por outro lado, uma avaliação posterior dos indivíduos mostrou uma melhoria na ADAS-cog.63 um novo ensaio clínico de fase II está a decorrer. O EVP-6124, agonista parcial seletivo dos recetores nicotínicos a7 foi já avaliado na doença ligeira a moderada, em associação a inibidores da acetilcolinesterase, sendo seguro e bem tolerado e estando associado a melhoria cognitiva.9 um novo ensaio clínico vai comparar três doses de EVP-6124 e placebo. ABT-089, agonista parcial dos recetores nicotínicos a4ß2, e MEM3454 (RO-5313534), agonista parcial dos recetores nicotínicos a7, mostraram segurança e tolerabilidade.64 O ABT-089 não mostrou eficácia na DA,9 sendo vários os ensaios clínicos terminados. Pelo contrário, o MEM-3454 mostrou possível melhoria cognitiva,64 esperando-se novos estudos que permitam clarificar as suas ações.

Os agonistas dos recetores muscarínicos têm sido pouco investigados na DA pelos efeitos adversos frequentes que limitam a sua utilização.9 Na DA são afetados outros sistemas de neurotransmissão, nomeadamente neurónios noradrenérgicos e serotoninérgicos. Assim, fármacos que intervêm nestes sistemas têm sido estudados. A atomoxetina, um inibidor seletivo da recaptação da noradrenalina, não demonstrou eficácia na DA.65 O lecozotan, antagonista dos recetores 5-HT1A, trouxe melhoria cognitiva em modelos animais, sendo seguro e bem tolerado.66 Os resultados sobre a eficácia, determinada em ensaios clínicos, não foram ainda disponibilizados. Quanto ao SB-742457, antagonista seletivo dos recetores 5-hT6, quatro ensaios clínicos foram já concluídos, documentando-se num deles segurança e tolerabilidade e provável eficácia na DA (verificou-se melhoria no CIBIC+ e ADAS-Cog, a primeira estatisticamente significativa, embora a segunda não).67 Relativamente aos agonistas dos recetores 5-HT4, destaca-se PRX-03140, que melhorou a função cognitiva em modelos animais.64 foi estudado em monoterapia e em associação com donepezil, todavia esses estudos foram terminados. Por fim, tesofensine (NS-2330) atua como inibidor da recaptação da noradrenalina, dopamina e serotonina,68 não tendo sido os resultados ainda publicados.

A sobrevivência das células neuronais e gliais está também dependente da ação das neurotrofinas.5 A cerebrolysin, que mimetiza as ações dos fatores neurotróficos endógenos, é capaz de intervir em múltiplos processos patogénicos descritos na DA,69 sendo vários os ensaios clínicos, o mais recente de fase II, que manifestaram melhoria cognitiva.69,70 CERE-110 utiliza um vírus que transporta um gene produtor de fator de crescimento neural, obrigando a cirurgia cerebral.71 A eficácia está a ser avaliada num ensaio clínico de fase II.

A disfunção mitocondrial constitui o principal alvo de atuação do dimebon (latrepirdina). Anteriormente utilizado como anti-histamínico e com outras ações já demonstradas,72 o dimebon melhora a função mitocondrial e evita a morte celular.9 Parecia bastante promissor quando se documentou boa segurança e tolerabilidade na sua utilização (a depressão era mais frequente do que com placebo) e uma melhoria estatisticamente significativa nos parâmetros em estudo,72 que se acentuou após mais 26 semanas de tratamento. foram iniciados novos ensaios clínicos para confirmar esta melhoria, mas os resultados não foram replicados num deles, de fase III.9 Consequentemente, muitos dos estudos em curso foram terminados, aguardando-se os resultados de um que foi mantido.

Questiona-se a eficácia da suplementação com anti-oxidantes na DA, sendo a vitamina E a mais estudada. A ideia de que se trata de uma molécula completamente segura está a mudar, havendo estudos que apontam para um aumento da mortalidade com doses elevadas.73,74 Um estudo,75 na DA, concluiu que as ações na cognição dependem do seu efeito no estado oxidativo do doente (se este reduzir, as capacidades cognitivas permanecem inalteradas; caso isso não aconteça, ocorre uma deterioração cognitiva mais marcada), não havendo contudo vantagens em relação ao placebo.75 Esse estudo75 alerta também para a possibilidade do benefício do tratamento anti-oxidante ser maior não com anti-oxidantes exógenos, mas sim quando os antioxidantes endógenos são estimulados, por exemplo por estrogénios ou Ginkgo biloba. De qualquer forma, alguns estudos estão a decorrer para avaliar o papel da vitamina E na prevenção e tratamento da DA, neste último caso em associação aos tratamentos aprovados.

Relativamente à terapêutica hormonal de substituição na mulher pós-menopausa, estudos observacionais documentaram uma redução do risco de DA.76 contudo, uma revisão de 24 ensaios clínicos concluiu não haver um efeito preventivo associado.77 Mais recentemente, um estudo documentou um efeito cognitivo diferente consoante se utilizava compostos com estrogénios equinos conjugados (efeito negativo) ou 11-beta-estradiol (efeito positivo ou neutro).78

A planta Ginkgo biloba (EGB761) tem sido utilizada na esperança de prevenir ou atrasar o declínio cognitivo no envelhecimento e em doenças degenerativas.79 Contudo, os dados dos ensaios clínicos são contraditórios. Enquanto alguns apontam para uma possível melhoria cognitiva na DA,80,81 noutros documenta-se uma eficácia não superior à do donepezil82 ou mesmo ausência de prevenção da doença.79,83 Neste último, a administração de EGB761, apesar de segura e bem tolerada, não resultou num menor declínio cognitivo em idosos nem no Défice cognitivo ligeiro.79,83

Os estudos observacionais sugerem um papel dos AINE na prevenção da DA.84 Contudo, os ensaios clínicos não confirmaram esta eficácia. Quanto à prevenção primária, um ensaio clínico, que avaliava naproxeno e celecoxib, não documentou menor incidência da doença.85 Todavia, uma avaliação posterior à cessação do tratamento apontou para a possibilidade do naproxeno estar associado à redução do declínio cognitivo (mas apenas 3 ou 4 anos após o início do tratamento84), o que pode ser limitado pela toxicidade gastrointestinal associada aos AINE. Na DA, vários estudos falharam em demonstrar a sua eficácia.86,87,88

Têm sido estudados, na DA, fármacos utilizados no controlo de fatores de risco cardiovascular (hipercolesterolemia, diabetes mellitus e hipertensão arterial). Relativamente ao metabolismo do colesterol, as estatinas têm sido associadas à redução da incidência da DA em estudos observacionais89 e à redução dos níveis de beta-amilóide no LCR em modelos animais.90 Os ensaios clínicos revelam-se contraditórios. Apesar de alguns91,92 documentarem um efeito cognitivo positivo, um estudo multicêntrico negou a eficácia da atorvastatina na DA93 e outro94 não obteve alterações nos biomarcadores da doença com sinvastatina.94 Novos estudos estão a decorrer para caracterizar melhor a sua ação. A suplementação com ácidos gordos ?3, como o ácido docosa-hexanóico, também surge associada, em estudos observacionais e em modelos animais, à redução da incidência da DA e à melhoria das lesões típicas da doença, respetivamente,95 mas sem demonstração de eficácia em ensaios clínicos.96,97 A administração intra-nasal de insulina tem sido investigada na DA. Para isso contribuíram um estudo observacional,98 que comparou o declínio cognitivo em doentes diabéticos com DA medicados com an-ti-diabéticos orais isoladamente ou em associação à insulinoterapia, que foi menor neste segundo grupo, e um estudo piloto em doentes não diabéticos com DA ou com Défice cognitivo ligeiro, documentando melhoria da quantidade de informação verbal retida, atenção e capacidade funcional e aumento da razão Aß40/Aß42 com insulina.99 um novo estudo piloto deve apresentar resultados brevemente. A rosiglitazona e a pioglitazona, agonistas dos recetores PPAR-gama,aumentam a sensibilidade à insulina, tendo sido descritas outras ações.100,101 O evento adverso principal nos ensaios foi o edema periférico.100,102 Quanto à eficácia na DA, a rosiglitazona tinha manifestado melhoria cognitiva estatisticamente significativa em não portadores do alelo APOE e4,103 não sendo confirmada noutros ensaios clínicos.100,104 relativamente à pioglitazona, um estudo aberto documentou melhoria cognitiva,105 que não foi confirmada por um estudo piloto posterior.106 A associação entre os bloqueadores de canais de cálcio, usados na hipertensão arterial, e alterações cognitivas é mais incerta. O MEM-1003 não trouxe benefício cognitivo.107

O PF-04494700 atua como inibidor dos recetores dos produtos finais de glicosilação avançada (RAGE) e está a ser investigado porque, em modelos animais, reduziu os marcadores inflamatórios e a deposição de beta-amilóide (o RAGE está envolvido no transporte de beta-amilóide através da barreira hemato-encefálica).108 mostrou-se seguro e bem tolerado, esperando-se novos estudos para clarificação da eficácia.108

Os inibidores da fosfodiasterase têm sido também estudados, nomeadamente inibidores da fosfodiasterase tipo 4 (MK-0952) ou da fosfodiasterase tipo 9 (PF-04447943). No primeiro caso, verifica-se, em modelos animais, redução da libertação de mediadores inflamatórios, podendo ter um papel na perda de memória.109 Com PF-04447943, foi descrito melhoria da plasticidade sináptica e da função cognitiva em modelos animais.110 Aguarda-se a avaliação da eficácia destas moléculas em ensaios clínicos.

 

DISCUSSÃO

Vários ensaios clínicos têm sido desenvolvidos para determinar a eficácia de novos fármacos no tratamento da DA. São fármacos variados, com mecanismos de ação diferentes e baseados nos conhecimentos atuais sobre a patogenia da doença ou sugeridos em estudos observacionais.64 O entusiasmo inicial, principalmente em relação aos fármacos que influenciam a via amiloidogénica, tem-se esbatido, uma vez que muitos ensaios clínicos têm partilhado resultados desanimadores (é o caso de fármacos como semagacestat, tarenflurbil, tramiprosato, valproato, phenserine e dimebon), não havendo atualmente nenhum novo fármaco aprovado para o tratamento da doença. Todavia, verifica-se um constante empenho no desenvolvimento de estratégias alternativas e a esperança voltou-se, agora, para novos agentes (PBT2, imunização passiva, davunetide, azul de metileno, huperzine A, neurotrofinas, insulina intra-nasal, entre outros). Perante a ausência de concordância entre os resultados obtidos em modelos animais e em ensaios clínicos, têm sido apontadas insuficiências metodológicas, que possam inviabilizar conclusões adequadas. Uma das mais frequentemente referidas consiste no estudo de uma amostra de dimensões reduzidas,111 que poderá ser potencialmente evitada pela realização de investigação clínica multicêntrica. É possível que, para se detetar um efeito benéfico no curso da doença, seja necessário combinar diferentes características dos doentes (e.g.estadio da doença e polimorfismos de APOE), havendo uma redução de participantes nessa análise particular, o que diminui o poder estatístico.

São várias as alusões à possibilidade destas terapêuticas serem tanto mais eficazes quanto mais precocemente começadas, ou seja, nas fases iniciais da doença.64,111 Como na DA o diagnóstico clínico é muitas vezes tardio, torna-se fundamental o desenvolvimento de métodos de diagnóstico que permitam identificar os doentes numa fase mais precoce. Outra hipótese reside na possível interação medicamentosa entre o fármaco e a medicação habitual do doente, que, sendo muitas vezes idoso, se encontra geralmente polimedicado. Seria importante uma melhor caracterização da farmacocinética dos fármacos, que possibilitasse otimizar a sua posologia, nomeadamente a duração da intervenção. É também necessário assegurar que esse fármaco atravessa a barreira hemato-encefálica, uma vez que terá que exercer a sua ação a nível cerebral. Por exemplo, o CERE-110 obrigou ao recurso à cirurgia, o que traz óbvias limitações práticas.

Muitos dos agentes não são seletivos nem específicos do alvo em questão. Isto é particularmente relevante quando se utilizam moduladores enzimáticos, que podem interferir com a ação de outros substratos e atenuar o efeito terapêutico em estudo, gerar efeitos adversos imprevisíveis ou mesmo criar contra-indicações à utilização.

Relativamente à avaliação da eficácia do tratamento, verifica-se a adoção de indicadores diferentes em estudos diferentes. Idealmente, a investigação de um conjunto de indicadores (função global: CDR+SOB; cognição: ADAS-Cog, NTB, MMSE; atividades da vida diária: ADCS-ADL, ADCSCGIC; comportamento: NPI) deveria ser complementada pela análise de biomarcadores que se associem ao processo patológico subjacente (por exemplo, volume cerebral e ventricular na RMN, níveis de beta-amilóide, proteína tau total e hiperfosforilada no LCR e imagem funcional por PET com recurso a marcadores de beta-amilóide).111 Por fim, é consensual que sendo a DA fisiologicamente complexa, é expectável que o seu tratamento tenha que ser dirigido a múltiplos alvos para que se possa interferir com a progressão natural da doença.9,69,101 Assim, poderá ser útil a associação de fármacos com principais modos de atuação diferentes no intuito de influenciar os vários processos patogénicos que ocorrem na doença.

Em suma, apesar dos avanços na investigação de novos fármacos que possam atuar como modificadores do curso natural da DA, a transformação de uma doença fatal numa doença tratável e curável constitui ainda um grande desafio, atualmente não alcançado.

 

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Correspondência:

João Massano

Serviço de neurologia, Centro Hospitalar São João

Alameda Prof. Hernâni Monteiro 4200-319 Porto

Email: jmassano@med.up.pt

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