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Nascer e Crescer
versão impressa ISSN 0872-0754
Nascer e Crescer vol.21 no.4 Porto dez. 2012
Genes, crianças e pediatras
Cátia Cardoso1, Anabela Bandeira2, Márcia Martins3, Esmeralda Martins2
1 S. Pediatria, H Central do Funchal,
2 U. Doenças Metabólicas, S. Pediatria, CH Porto
3 S. Neonatologia, Maternidade Júlio Dinis, CH Porto
ABSTRACT
VACTERL association is characterized for vertebral defects, anal atresia, cardiac defects, tracheo-esophageal fistula, renal anomalies, and limb abnormalities. In this patient we found a also a poor weight gain and microcephaly associated with normochromic and normocytic, anemia, uncontrolled glycemia (hypoglycemia and hyperglycemia) and glycosuria with tubulopathy, nephrotic proteinuria and metabolic acidosis with hyperlactacidemia with led us to suspect and confirm a mitochondrial respiratory chain defect.
Lactente do sexo feminino, de dois meses de vida, é referenciada por má progressão ponderal, recusa alimentar e tubuloptatia.
Tratava-se da segunda filha de um casal jovem, saudável e não consanguíneo, com uma irmã saudável e restantes antecedentes familiares irrelevantes. A gestação decorreu sem intercorrências até as 29 semanas, altura em que se verificou que o feto apresentava artéria umbilical única pelo que foi efetuada amniocentese com resultado normal 46 XX. O parto eutócico ocorreu às 39 semanas, Apgar 9/9 ao 1º e 5ºminutos, antropometria ao nascimento: peso 2750g (P6), comprimento 49,5cm (P25-50) e perímetro cefálico 34cm (P25). Detetadas algumas dismorfias ao nascimento: pavilhão auricular displásico, microretrognatia, agenesia bilateral dos polegares (Figura 1), ânus vestibular e atrésia esofágica com fístula traqueo-esofágica (Figura 2), pelo que foi submetida a cirurgia em D1 de vida para correção da fístula, anastomose esófago-esofágica e dilatação anal.
Figura 1
Figura 2
O ecocardiograma realizado em D4 de vida mostrou uma comunicação interauricolar do tipo ostium secundum com pequeno shunt E-D, persistência do canal arterial com shunt E-D moderado e aurícula esquerda ligeiramente dilatada. As ecografias abdominal e renovesical e transfontanelar foram normais. A radiografia do esqueleto não mostrou outras alterações além da agenesia dos polegares.
No internamento aos dois meses de vida verificou-se má progressão ponderal, microcefalia adquirida e hipotemia axial. Analiticamente: a anemia normocrómica e normocítica, descontrolo glicémico (hipoglicemias e hiperglicemias) e tubulopatia com glicosúria, proteinúria nefrótica e acidose metabólica com hiperlactacidemia. Foi pedido o estudo de quebras cromossómicas que foi negativo.
Qual o seu diagnóstico?
Associação VACTERL e doença mitocondrial.
DISCUSSÃO
Em 1972, foi usado o acrónimo VATER para descrever uma associação de anomalias, que incluíam defeitos Vertebrais, atrésia Anal, fístula Traqueo-Esofágica com atrésia esofágica, displasia do Rádio e Renal. Posteriormente foram incluídas as malformações Cardíacas e as malformações dos membros (Limbs) e foi então denominada associação VACTERL. Num estudo internacional com cerca de 10 milhões de crianças verificou-se que 1 em cada 35.000 recém-nascidos teria a associação VACTERL, definida como tendo pelo menos três das anomalias referidas anteriormente.
Devido á provável heterogeneidade causal e a quase inexistência de casos familiares, poucos estudos tentaram encontrar uma causa genética ou outra causa, mesmo nos grandes coortes de indivíduos afetados. E naqueles em que é encontrada uma causa genética não foi encontrada de forma clara a patogénese das anomalias.
Perante o atingimento multissistémico, na presença de dismorfias, instabilidade ´glicémica e hiperlactacidemia foi colocada a suspeita de disfunção mitocondrial pelo que foi realizada biópsia muscular. O estudo da cadeia respiratório mitocondrial mostrou um deficit dos complexos III, IV e do segmento II+III da cadeia.
Até hoje foram descritos seis doentes com a associação VACTERL e doença mitocondrial. No entanto, apesar das causas da associação VACTERL serem ainda desconhecidas, e de ser difícil demonstrar uma relação causal entre as duas, existe um sub grupo de doentes em que se associam, e é por isso, importante, um nível elevado de suspeição clínica e a pesquisa de sinais clínicos sugestivos de disfunção mitocondrial.
Outros case reports como este suportam a ideia da associação entre malformações congénitas e doença mitocondrial, o mecanismo pelo qual acontecem ainda não está bem esclarecido, mas estão a ser desenvolvidos estudos para compreender os possíveis efeitos da disfunção mitocondrial nas fases iniciais da embriogénese. Foi criado um modelo de zebrafish com um morpholino antisense para os genes surf1, coxaa e coxab, genes estes que codificam as subunidades da enzima citocromo c oxidase, e foi encontrado consistentemente um fenótipo com malformações estruturais. Neste modelo verificou-se mais apoptose nos tecidos onde ocorrem as malformações, e noutros tecidos como por exemplo o cardíaco, os efeitos parecem dever-se ao deficit energético. Outro exemplo de patologia humana com malformações congénitas é a Acidúria Glutárica tipo II e esta resulta também de disfunção mitocondrial. Em última análise será necessário um aporte energético de forma equilibrada temporo-espacialmente, isto é, alguns tecidos terão mais necessidades energéticas do que outros e estas necessidades serão maiores em determinados momentos do desenvolvimento embrionário.
BIBLIOGRAFIA
1. Solomon BD, Pineda-Alvarez DE, Raam MS, Bous SM, Keaton AA, Vélez JI, Cummings DAT. Analysis of components findings in 79 patients diagnosed with VACTERL association. Am J Med Genet A 2010; 152A: 2236-44. [ Links ]
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